氫分子如何對(duì)防治心血管病起到作用？
氫分子的細(xì)胞和分子作用機(jī)制是目前研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。氫分子可能通過以下 5種機(jī)制對(duì)心血管疾病起到防治作用（圖1）。

FGF-21：成纖維細(xì)胞，生長(zhǎng)因子-21；FFA：游離脂肪酸；UCP-1：聯(lián)合偶聯(lián)蛋白-1；VEGF：血管內(nèi)皮細(xì)胞，生長(zhǎng)因子；p-eNOS（Ser1177）：磷酸化絲氨酸1177處的內(nèi)皮型一氧化氮合酶，LDL：低密度脂蛋白；Apo：載脂蛋白，PON-1：對(duì)氧磷酶-1；氧化低密度脂蛋白：氧化低密度脂蛋白；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL：白細(xì)胞介素；IFN-γ：干擾素-γ；ICAM-1：細(xì)胞間粘附。
 
選擇性清除自由基
氧化還原穩(wěn)態(tài)失衡可能源于并導(dǎo)致細(xì)胞損傷和組織病變。羥自由基幾乎立即與生物分子發(fā)生反應(yīng)，并且是自由基鏈反應(yīng)的主要觸發(fā)因素。一旦鏈反應(yīng)發(fā)生在生物膜上，就會(huì) 對(duì)細(xì)胞造成嚴(yán)重?fù)p害，誘發(fā)或加重心血管慢性炎癥 病變過程。Ohsawa 等指出，氫分子具有選擇性抗氧化特性，可特異性中和羥基自由基和直接清除過氧亞硝酸鹽。值得關(guān)注的是氫分子只清除有害的毒性自由基，而不會(huì)清除具有生理作用的有益自由基。氫分子的積累可能在脂質(zhì)相中比在水相中更多，特別是在不飽和脂質(zhì)區(qū)域中，這是初始鏈反應(yīng)的主要目標(biāo)。 因此，氫分子可能具有抑制鏈反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)，該鏈反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物，并導(dǎo)致產(chǎn)生氧化應(yīng)激標(biāo)志物，如4- 羥基-2-烯醛和丙二醛。在動(dòng)物和人群樣本檢測(cè)中均發(fā)現(xiàn)氫分子干預(yù)可降低8-羥基脫氧鳥苷水平。
 
抗炎和抗凋亡
大量研究表明氫分子可以降低促炎癥因素（包括核因子 κB［58］ 、TNF-α、IL-1β、IL-6、 IL-10、IL-12、干擾素 γ、細(xì)胞間黏附分子 1、前列腺 素E2、高遷移率族蛋白B1等）的表達(dá)。凋亡是程序性細(xì)胞死亡的一種形式，氫分子通過抑制促凋亡因子 Bcl-2 相關(guān) X 蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）、 caspase-3、caspase-8 和 caspase-12 的表達(dá)，并上調(diào)抗 凋亡因子 Bcl-2 來實(shí)現(xiàn)抗凋亡作用。也有研究表明氫分子可通過未知機(jī)制下調(diào)凋亡細(xì)胞 Bax 表達(dá)，并抑制其向線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)。氫分子還可通過下調(diào) CHOP表達(dá)抑制 ox-LDL 誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞凋亡，其上游機(jī)制可能是通過激活自噬實(shí)現(xiàn)的。
  調(diào)節(jié)糖脂代謝相關(guān)通路
富氫水對(duì)代謝綜合 征有顯著的改善作用，主要通過上調(diào)肝細(xì)胞分泌成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 21（fibroblast growth factor 21， FGF-21）并增強(qiáng)脂肪酸和葡萄糖消耗，因?yàn)闅浞肿涌杉せ钸^ 氧 化物酶體增殖物激活受體 γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）輔激活因子 1α（PPARγ coactivator-1α，PGC-1α），隨后觸發(fā) PPARα 通 路 ，導(dǎo)致 FGF-21 上調(diào) ，PGC-1α/PPARα/ FGF-21介導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)增強(qiáng)了能量代謝，從而改善 脂肪酸代謝和葡萄糖耐受不良。氫分子利用其抗氧化 特性，減輕了活性氧誘導(dǎo)的肥胖小鼠白色脂肪中生物大分子損傷；同時(shí)富氫水在體外抑制 Wistar 大鼠腎勻漿中葡萄糖和α，β-二羰基化合物誘導(dǎo)的活性氧產(chǎn)生，從而減少氧化應(yīng)激。氫分子還可上調(diào)生熱基因解偶聯(lián)蛋白 1 和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，促進(jìn)肥胖小鼠白色脂肪褐變和棕色脂肪激活，從而延緩心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。另外，飲用富氫水的肥胖小鼠心肌細(xì)胞內(nèi)內(nèi)皮型一氧化氮合酶活化（Ser1177磷酸化），進(jìn)一步增強(qiáng)了一氧化氮的生物學(xué)活性，導(dǎo)致毛細(xì)血管和小動(dòng)脈顯著擴(kuò)張，進(jìn)而起到保護(hù)心臟、改善心功能的作用。
 
改善脂蛋白結(jié)構(gòu)和功能
脂蛋白是血液循環(huán)中大小不等的脂滴，由多種脂質(zhì)和蛋白成分組成。脂蛋白根據(jù)密度大小可分為乳糜微粒、極低密度脂蛋白、 LDL和 HDL。HDL具有許多重要功能，如促進(jìn)膽固 醇的逆向運(yùn)輸、降低發(fā)生心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、減 少ox-LDL、抗炎、抗血栓、增加一氧化氮產(chǎn)生、保護(hù)血管等作用。炎性疾病可能會(huì)增加患AS性心血管疾 病的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)炎癥會(huì)導(dǎo)致 HDL水平降低和 HDL結(jié)構(gòu)改變。氫分子可改善 HDL 功能，提高LDL抗氧化應(yīng)激及巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗炎能力，抑制單核細(xì)胞與內(nèi)皮 細(xì)胞對(duì)TNF的黏附，加強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用，刺激巨噬細(xì)胞膽固醇外流，減少凋亡。HDL顆粒成分 構(gòu)成相關(guān)蛋白的顯著變化包括血清淀粉樣蛋白A的增加，以及Apo-AI、卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶和膽固醇脂轉(zhuǎn)移蛋白的減少。秦樹存團(tuán)隊(duì)通過分離HDL進(jìn)行蛋白組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn) 氫分子干預(yù)可影響高脂飲食引起 的大鼠 HDL蛋白組成變化，并提高 HDL相關(guān)的對(duì)氧 磷酶 1和脂蛋白磷脂酶 A2活性，提示 氫分子可能通過 改善HDL結(jié)構(gòu)成分而保護(hù)HDL功能。另外，氫分子還可 減少脂蛋白和脂蛋白靶生物膜的氧化修飾：氫分子作為穿 透性極強(qiáng)的小分子抗氧化劑，可以深入病灶，抑制脂蛋白氧化修飾，從而保護(hù)血管動(dòng)態(tài)平衡。
 
氫分子直接調(diào)節(jié)生物酶活性
馬雪梅團(tuán)隊(duì)通過氫分子減輕農(nóng)藥造成的腦損傷的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氫分子對(duì)線粒體有保護(hù)作用，同時(shí)發(fā)現(xiàn)氫分子對(duì)乙酰膽堿酯酶（acetylcho‐ linesterase，AChE）活性有影響。2014 年，馬雪梅團(tuán)隊(duì)通過研究 AChE 與氫分子的關(guān)系，首次直接證明氫分子與生物酶的直接作用。而后呂均鴻團(tuán)隊(duì)以胃蛋白酶 為研究對(duì)象，采用酶法、原子力顯微鏡和太赫茲時(shí)域光譜進(jìn)一步證明了氫分子可吸附在疏水活性中心附近， 并改變胃蛋白酶的氫鍵，使酶活性中心發(fā)生改變。 這是繼 Ohta團(tuán)隊(duì)提出 氫分子與羥自由基和過氧亞硝酸根等毒性自由基直接反應(yīng)的選擇性抗氧化理論后，學(xué)者提出的新的氫分子直接作用靶點(diǎn)。
 
總結(jié)
氫分子具有分子量小、穿透性強(qiáng)、無生物毒性等理化生物特性，借助其抗氧化和調(diào)節(jié)生物酶的分子機(jī)制， 在心腦血管疾病預(yù)防和治療方面已經(jīng)獲得大量數(shù)據(jù)。相信隨著氫醫(yī)學(xué)的發(fā)展進(jìn)步，氫分子作用機(jī)制的研究將更加深 入，從實(shí)驗(yàn)室到臨床的轉(zhuǎn)化將進(jìn)一步加快，更多種類的氫分子供體也將應(yīng)運(yùn)而生。氫分子作為心腦血管疾病預(yù)防和治療的新手段新方法具有愈益廣闊的應(yīng)用前景。