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氫氣對(duì)大鼠嚴(yán)重?zé)齻T導(dǎo)巨噬細(xì)胞焦亡的影響

文章來源：admin發(fā)布日期：2023-08-08 18:10瀏覽次數(shù)：

氫氣對(duì)大鼠嚴(yán)重?zé)齻T導(dǎo)巨噬細(xì)胞焦亡的影響
本研究作者來自天津醫(yī)科大學(xué)附屬總醫(yī)院麻醉科。
背景： 氫具有抗炎和抗氧化作用，對(duì)多個(gè)器官有益。然而，其對(duì)燒傷誘導(dǎo)的肺泡巨噬細(xì)胞焦亡的影響尚不清楚。本研究的目的是研究氫氣對(duì)燒傷引起的肺損傷的可能積極影響，以及氫氣對(duì)燒傷引起的急性肺損傷（急性肺損傷）期間巨噬細(xì)胞焦亡的影響。
方法： 本研究采用顯微CT評(píng)估大鼠肺體內(nèi)組織學(xué)變化，蘇木精和伊紅（HE）染色評(píng)估孤立肺的組織學(xué)變化。采用蛋白質(zhì)印跡法分析含有蛋白3（NLRP3）、半胱天冬酶-1和加斯皮明-D（GSDMD）的富含亮氨酸重復(fù)序列（LRR）和pyrin結(jié)構(gòu)域（PYD）的表達(dá)。通過免疫熒光測量GSDMD的表達(dá)，以評(píng)估肺部炎癥和焦亡的水平。通過酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）評(píng)估炎癥水平。通過透射電子顯微鏡觀察焦亡。
結(jié)果： 我們觀察到嚴(yán)重?zé)齻麑?dǎo)致IL-1β和IL-18增加，NLRP3和半胱天冬酶-1蛋白的過表達(dá)以及大鼠肺組織中的焦亡，如GSDMD過表達(dá)和巨噬細(xì)胞s的電子顯微鏡檢查所證明的那樣。我們還觀察到氫治療部分逆轉(zhuǎn)了肺組織密度的增加并減少了肺部炎癥。此外，氫降低了嚴(yán)重?zé)齻笫蠓谓M織中的HE病理損傷評(píng)分。與燒傷組相比，氫處理顯著降低了肺組織中IL-1β和IL-18的含量，降低了NLRP3、半胱天冬酶-1和GSDMD蛋白的表達(dá)。透射電鏡結(jié)果還顯示，氫處理組巨噬細(xì)胞膜孔數(shù)明顯減少。 
 
圖1.氫部分逆轉(zhuǎn)了肺組織密度的增加并減少了肺部炎癥。
結(jié)論： 本研究結(jié)果表明，氫可以通過NLRP3抑制巨噬細(xì)胞的焦亡來預(yù)防燒傷引起的急性肺損傷。
正文內(nèi)容
過去的20年中，燒傷已成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題，每年有超過250萬人死于燒傷。大面積燒傷區(qū)域伴有強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，這最常導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）。SIRS通常伴有多器官功能障礙綜合征（MODS）。肺是燒傷所致MODS的前哨器官，急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征可危及生命。因此，急性肺損傷的早期干預(yù)和治療對(duì)于改善燒傷患者的預(yù)后非常重要。
肺泡巨噬細(xì)胞參與急性肺損傷期間的免疫應(yīng)答。在炎癥條件下，BALF中的巨噬細(xì)胞s占細(xì)胞總數(shù)的90%[4]，表明巨噬細(xì)胞s在急性肺損傷的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。炎癥體是一種多蛋白復(fù)合物，在先天免疫中起關(guān)鍵作用。除了外源性病原體相關(guān)分子模式外，它還可以識(shí)別內(nèi)源性、非感染性和損傷相關(guān)分子模式。NLRP3是研究最充分的炎癥小體，也是唯一一種識(shí)別燒傷后釋放的D巨噬細(xì)胞Ps的炎癥小體，并且已被證明與急性肺損傷有關(guān)。當(dāng)NLRP3被病原體或無菌組織損傷或被代謝應(yīng)激激活時(shí)，會(huì)分泌半胱天冬酶-1和細(xì)胞因子IL-1β和IL18，從而導(dǎo)致持續(xù)的炎癥反應(yīng)和焦亡。
焦亡是炎性細(xì)胞死亡的過程。焦亡的主要功能是引起強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，保護(hù)宿主免受微生物感染。然而，過度焦亡可導(dǎo)致膿毒癥、自身免疫性疾病和其他炎癥性疾病。焦亡可能是典型的或非典型的。在典型途徑中，GSDMD被半胱天冬酶-1切割成N末端和C末端，GSDMD的N末端形成跨膜孔。它可以釋放IL-1β，IL-18和其他細(xì)胞因子。此外，它會(huì)干擾離子和水的調(diào)整，導(dǎo)致強(qiáng)烈的炎癥和焦亡。巨噬細(xì)胞焦亡加重肺部炎癥。
氫氣具有許多生物學(xué)作用，如抗炎、抗氧化、抗細(xì)胞凋亡、抗休克和自噬調(diào)節(jié)。氫鹽水和氫水降低促炎細(xì)胞因子的水平以抑制炎癥。由于其強(qiáng)大的功效和新穎性，H2在預(yù)防和治療許多疾病方面具有巨大潛力。此外，氫的保護(hù)作用在許多疾病中都有報(bào)道，包括心肌、腦、肺、肝、腎和腸道疾病。中國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的第七版《中國COVID-19肺炎診療臨床指南》建議吸入氫氧混合氣，該建議承認(rèn)氫在治療呼吸系統(tǒng)疾病方面的功效。一項(xiàng)納入41例NCP患者的研究表明，氫能下調(diào)炎癥因子的水平，包括IL-2、IL-7、IL-10和TNF-α NE。
綜上所述，我們提出氫對(duì)燒傷誘導(dǎo)的急性肺損傷具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與其抑制NLRP3信號(hào)通路有關(guān)。因此，我們旨在在燒傷誘導(dǎo)的大鼠急性肺損傷模型中證實(shí)這一假設(shè)，并首次發(fā)現(xiàn)氫通過抑制NLRP3/半胱天冬酶-1/GSDMD信號(hào)通路來改善燒傷誘導(dǎo)急性肺損傷的發(fā)展，這可能為燒傷誘導(dǎo)急性肺損傷的治療提供新的方向。
燒傷是一個(gè)重要的全球醫(yī)學(xué)問題。即使沒有吸入性損傷和感染，重度燒傷患者也容易發(fā)生急性肺損傷。急性肺損傷是一種危及生命的疾病，會(huì)增加燒傷相關(guān)死亡率。然而，急性肺損傷仍然缺乏有效的治療藥物。氫氣的治療效果越來越得到認(rèn)可。Tong等人觀察到，氫通過減少氧化應(yīng)激和破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）和細(xì)胞凋亡，對(duì)小鼠后肢缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用。在膿毒癥模型中，氫氣已被證明具有多種肺保護(hù)作用。燒傷會(huì)引起強(qiáng)烈的炎癥，過度的炎癥會(huì)對(duì)身體造成重大損害。我們小組先前的研究表明，吸入氫氣可以顯著減少嚴(yán)重?zé)齻∈蟮姆尾垦装Y細(xì)胞浸潤并改善肺部病理損傷。因此，本研究探討了氫氣對(duì)燒傷所致急性肺損傷的保護(hù)作用，為急性肺損傷的治療提供了新的思路。
在這項(xiàng)研究中，我們?yōu)闅錃鈱?duì)燒傷大鼠肺部的保護(hù)作用提供了基礎(chǔ)。研究表明，氫氣可以通過NLRP3/半胱天冬酶-1/GSDMD途徑改善燒傷引起的肺部組織學(xué)改變，減少肺部的炎癥反應(yīng)，減少巨噬細(xì)胞焦亡。我們推測氫可以通過減少巨噬細(xì)胞焦亡來緩解急性肺損傷。
我們通過CT掃描更直觀地識(shí)別燒傷大鼠肺組織的病理變化，并通過分析肺組織密度評(píng)估燒傷引起的肺組織損傷。對(duì)于單純燒傷，燒傷引起的過度炎癥可立即引起循環(huán)中內(nèi)源性巨噬細(xì)胞s和中性粒細(xì)胞的激活，從而增加肺密度。急性肺損傷的主要病理特征是肺微血管內(nèi)皮和肺泡上皮的損傷，肺微血管通透性的增加和肺泡腔中富含蛋白質(zhì)的液體滲出，導(dǎo)致肺水腫。因此，燒傷引起的急性肺損傷的肺組織密度會(huì)增加。Yang等觀察到燒傷大鼠肺組織密度增加，證實(shí)CT掃描密度分析可作為評(píng)估燒傷-爆炸損傷所致肺損傷的方法。本研究觀察到燒傷組肺密度在燒傷后12和24 h顯著增加，24 h密度高于12 h。氫療可顯著改善燒傷大鼠肺組織密度的增加，表明氫能抑制燒傷引起的炎癥反應(yīng)。
綜合多種研究結(jié)果，本研究發(fā)現(xiàn)，氫能抑制燒傷誘導(dǎo)的急性肺損傷誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞焦亡，氫氣通過NLRP3/半胱天冬酶-1/GSDMD通路保護(hù)肺損傷。