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氫氣低溫治療新生兒腦缺血后腦血流改變的研究

文章來(lái)源：admin發(fā)布日期：2023-08-15 18:24瀏覽次數(shù)：

低溫治療 （TH） 是減少缺氧缺血性 （HI） 腦病 （HIE） 嬰兒腦損傷的唯一標(biāo)準(zhǔn)治療方法，可在 12-18 個(gè)月時(shí)降低死亡率和殘疾率。然而，這種療法并不能預(yù)防所有嬰兒的腦損傷。需要能夠增強(qiáng)TH效果的新藥物來(lái)進(jìn)一步改善結(jié)局。
氫 （H2）氣體在體內(nèi)和體外發(fā)現(xiàn)其對(duì)成人疾?。ㄈ缒X缺血）的有效抗氧化特性后，成為新生兒醫(yī)學(xué)研究的主要焦點(diǎn)。H2被認(rèn)為是一種抗氧化劑、抗炎和抗凋亡劑，通過(guò)選擇性地降低培養(yǎng)細(xì)胞中羥基自由基 （•OH） 和過(guò)氧亞硝酸鹽 （ONOO−） 等高活性氧化劑的水平來(lái)充當(dāng)治療和預(yù)防性抗氧化劑。作為T(mén)H的輔助治療，我們之前通過(guò)評(píng)估5天新生兒HIE仔豬聯(lián)合治療的短期神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局和組織學(xué)發(fā)現(xiàn)來(lái)報(bào)告其神經(jīng)保護(hù)潛力。特別是，低溫組合 H2與單獨(dú)使用TH相比，氣體通氣和TH可以更好地改善腦損傷。然而，H2對(duì)腦血流動(dòng)力學(xué)和氧合或其改善預(yù)后的關(guān)系并不了解。
對(duì)于HIE 腦損傷研究，應(yīng)評(píng)估腦血流動(dòng)力學(xué)和氧合，這些參數(shù)的變化可能是腦損傷嚴(yán)重程度的關(guān)鍵決定因素。三波長(zhǎng)近紅外時(shí)間分辨光譜（TRS）是一種先進(jìn)的近紅外光譜（NIRS）模式，不僅可以無(wú)創(chuàng)連續(xù)測(cè)量腦血紅蛋白氧飽和度（ScO2），還有床邊腦血容量（CBV）的絕對(duì)值。TH對(duì)腦血流動(dòng)力學(xué)和代謝也見(jiàn)于窒息后腦損傷治療，然而，我們之前報(bào)道過(guò)，HI損傷后神經(jīng)活動(dòng)嚴(yán)重抑制的仔豬在損傷后，進(jìn)行TH期間表現(xiàn)出腦血流動(dòng)力學(xué)的進(jìn)一步抑制，包括CBV的更大降低，而神經(jīng)活動(dòng)嚴(yán)重抑制的仔豬在損傷后正常體溫期間CBV增加更大。但是，沒(méi)有關(guān)于H2如何影響 HI 損傷后 TH 期間的腦血流動(dòng)力學(xué)和氧合的報(bào)道。
本研究假設(shè)H2組合TH 會(huì)改變 HI 損傷后的腦血流動(dòng)力學(xué)和氧合，從而改善結(jié)局。因此，在這項(xiàng)研究中，我們比較了仔豬HI 損傷后單獨(dú)TH治療和氫氣聯(lián)合治療對(duì)CBV和ScO的影響。
這是作者解釋為什么做這一研究的原因，簡(jiǎn)單說(shuō)就是。新生兒腦缺血腦損傷的唯一治療方法是低溫，低溫治療期間，腦血流和血氧飽和度都會(huì)下降。由于低溫治療效果也不十分滿意，需要尋找新的治療方法。氫氣對(duì)腦缺血的治療研究給這一問(wèn)題提供了指引。作者也進(jìn)行了這方面的研究，證明氫氣吸入和聯(lián)合低溫確實(shí)能產(chǎn)生比單獨(dú)低溫治療更好的效果。腦血流和腦血氧飽和度對(duì)于評(píng)估新生兒腦缺血腦損傷是非常重要的指標(biāo)，但過(guò)去沒(méi)有研究過(guò)氫氣治療后這些指標(biāo)的變化。于是作者們就準(zhǔn)備進(jìn)行這樣的研究。
這一研究值得大家關(guān)注的是，這是一個(gè)非常簡(jiǎn)單甚至顯得很粗糙的研究設(shè)計(jì)，研究設(shè)計(jì)本身就存在一些明顯的不足。例如動(dòng)物分組沒(méi)有正常動(dòng)物，這應(yīng)該是非常忌諱的。Tunnel染色只提供了細(xì)胞計(jì)數(shù)資料的統(tǒng)計(jì)圖，一般來(lái)說(shuō)，形態(tài)學(xué)研究應(yīng)該提供圖像資料，只提供計(jì)數(shù)統(tǒng)計(jì)顯得沒(méi)禮貌了，而且這個(gè)內(nèi)容是證明氫氣和氫氣聯(lián)合使用效果更好的重要依據(jù)。我這么說(shuō)是希望大家注意，雖然研究并不是非常強(qiáng)，但仍然能在Sci Rep發(fā)表，值得我們思考，當(dāng)然有人認(rèn)為這個(gè)雜志水平不高，但如果這樣的研究?jī)?nèi)容，我甚至認(rèn)為Plos One都有很大難度。其實(shí)這些雜志審稿過(guò)程是非常嚴(yán)謹(jǐn)，甚至比許多10分+雜志都嚴(yán)格。
Nakamura S, Nakao Y, Htun Y, Mitsuie T, Koyano K, Morimoto A, Konishi Y, Arioka M, Kondo S, Kato I, Ohta KI, Yasuda S, Miki T, Ueno M, Kusaka T. Impact of hydrogen gas inhalation during therapeutic hypothermia on cerebral hemodynamics and oxygenation in the asphyxiated piglet. Sci Rep. 2023 Jan 28;13(1):1615. doi: 10.1038/s41598-023-28274-z. PMID: 36709361.
研究結(jié)果
圖1是研究設(shè)計(jì)，28只動(dòng)物分3組，分別是模型組，低溫治療組，氫氣聯(lián)合低溫治療組。圖中是用縮寫(xiě)詞表述。
 
圖2 是三組動(dòng)物三個(gè)大腦部位Tunel染色細(xì)胞數(shù)量統(tǒng)計(jì)分析圖?？偟慕Y(jié)果是，低溫治療能減少這種細(xì)胞數(shù)量，聯(lián)合治療能更明顯減少。因?yàn)檫@種染色是細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死的計(jì)數(shù)。這能證明氫氣和低溫治療對(duì)腦缺血后腦損傷的保護(hù)效果是非常明顯的。氫氣治療是腦缺血后連續(xù)24小時(shí)2.3%氫氣全面罩吸入。
 
損傷后動(dòng)脈血?dú)鈹?shù)據(jù)及生理參數(shù)的變化（表1）略
基線時(shí)PaO2、PaCO2、pH、堿過(guò)量、乳酸、葡萄糖、血紅蛋白等生化指標(biāo)三組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。TH組在損傷后1h pH最低，而TH + H2組在損傷后3~24h pH最低。各組在損傷后24 h內(nèi)PaCO2均基本保持在恒定值，而TH + H2組在損傷后24 h內(nèi)PaO2最高。TH + H2組在HI損傷24 h后的血紅蛋白明顯低于TH組。血?dú)庵笜?biāo)雖然沒(méi)有受重視，這里存在一些變化值得有心人的挖掘。
圖3 心率的變化很明顯
關(guān)于初次復(fù)蘇后的心率，所有組在侮辱后1小時(shí)內(nèi)立即增加。在整個(gè)24小時(shí)內(nèi)，NT組表現(xiàn)出最高的HR。TH + H2在所有組中，3至24小時(shí)組的HR最低（圖3）。
 
對(duì)于MABP，所有組在損傷后6小時(shí)內(nèi)均表現(xiàn)出增加的MABP，并且從損傷后12小時(shí)開(kāi)始，MABP在所有組中保持恒定值（圖4）。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，三組之間的MABP無(wú)顯著差異。
圖5是腦血流（重點(diǎn)），圖6是腦內(nèi)血氧飽和度。
用于CBV和ScO2，所有組均顯示CBV降低，直到侮辱后12小時(shí)。24 h時(shí)，NT組和TH組仍顯示CBV降低，但在TH + H2組顯著增加（圖5）。相比之下，ScO2在TH + H中顯著降低2與TH組相比，在24，1h時(shí)比NT組低，并且在3，6h時(shí)顯著降低（圖6）。
 
討論
在這項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)，與TH組相比，我們的TH + H2組顯示（1）血壓恒定時(shí)HR較低，（2）CBV較高，ScO較低。這些結(jié)果表明，H2和TH聯(lián)合治療可能改善腦血流動(dòng)力學(xué)和氧合，從而有助于減少腦損傷。
在以前的動(dòng)物研究中，腦損傷的綿羊和仔豬在HI損傷后24小時(shí)內(nèi)顯示腦血流量（CBF）和CBV增加。這些腦血流動(dòng)力學(xué)變化可能反映了氧代謝減少以及由大腦自動(dòng)調(diào)節(jié)受損引起的繼發(fā)性能量衰竭引起的充血。在臨床環(huán)境中，先前有報(bào)道稱(chēng)，有不良結(jié)局的HIE新生兒表現(xiàn)出CBV或ScO的增加2出生后6至24小時(shí)。然而，TH 可能會(huì)降低 CBF 和 CBV，因?yàn)樗梢哉T導(dǎo)與冷卻相關(guān)的腦代謝率降低。有趣的是，據(jù)報(bào)道，HI損傷后TH期間CBF升高的胎羊有更好的結(jié)果。此外，我們之前報(bào)道過(guò)，在侮辱后TH期間CBV的更大下降與更多的抑制神經(jīng)活動(dòng)相關(guān)。
在這項(xiàng)研究中，我們旨在解決H2吸入如何改變TH期間的腦循環(huán)和氧合。使用新生豬模型，我們發(fā)現(xiàn)H2聯(lián)合TH在減少腦損傷和加速運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)方面比單獨(dú)使用TH更有效。
我們之前已經(jīng)報(bào)道了在窒息仔豬腦損傷影響CBV和ScO的關(guān)系，重點(diǎn)是使用TRS測(cè)量腦循環(huán)和氧氣代謝。在這些研究中，我們發(fā)現(xiàn)TH的CBV變化與腦損傷之間的關(guān)系與NT不同。因此，CBV被認(rèn)為是治療對(duì)腦循環(huán)效果的有用指標(biāo)。因此我們還假設(shè)CBV在TH + H2與單獨(dú)使用TH的那些不同，并且這種循環(huán)差異可能與TH + H2的腦保護(hù)作用有關(guān)。曾經(jīng)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在通過(guò)MRI測(cè)量的嚴(yán)重腦損傷的人類(lèi)HIE嬰兒中，也觀察到高CBF和高ScO2同時(shí)發(fā)生，他們推測(cè)這一結(jié)果可能反映了盡管氧氣供應(yīng)增加，但需氧量減少（氧氣利用下降導(dǎo)致剩余增加？）。在我們的研究中，在TH + H2組，我們推測(cè)較高的CBV反映了較高的CBF給出的ScO2在 HI 侮辱后 24 小時(shí)更高，并且 ScO2沒(méi)有增加，由于正常細(xì)胞能夠維持其功能而大大增加氧氣需求。雖然檢查腦需氧量和消耗量之間的平衡至關(guān)重要，但本研究無(wú)法分析需氧量和耗氧率，因此需要進(jìn)一步研究。
然而，在臨床實(shí)踐中，將嚴(yán)重受傷的HIE嬰兒運(yùn)送到MRI室進(jìn)行成像并不是很可行。連續(xù)和無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)CBF和CMRO在床邊也很困難實(shí)現(xiàn)。雖然TRS不能測(cè)量這些參數(shù)，但它不僅可以無(wú)創(chuàng)和連續(xù)地測(cè)量ScO2同時(shí)在床邊也有絕對(duì)CBV，與ScO相比，這對(duì)于無(wú)創(chuàng)和連續(xù)估計(jì)腦血流動(dòng)力學(xué)和氧合更有用。
據(jù)我們所知，這是第一項(xiàng)表明H2改善HI損傷后TH期間的腦血流動(dòng)力學(xué)和氧合。TH被認(rèn)為可以通過(guò)多種機(jī)制防止再灌注損傷，包括抑制自由基，酶以及興奮性和炎癥反應(yīng)，除了膜的直接物理保護(hù)外，TH抑制心血管系統(tǒng)。我們推測(cè)H2氣體可能能夠在TH條件下進(jìn)一步改善大腦和心血管功能。Domoki等人認(rèn)為H2通氣增加仔豬損傷后腦血管對(duì)高碳酸血癥的反應(yīng)性。在全腦缺血的大鼠模型中，吸入H2氣體緩解腦水腫和血腦屏障破壞，減少神經(jīng)元凋亡，改善神經(jīng)功能?；钚匝酰≧OS）直接破壞脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞和基底膜。另一項(xiàng)研究報(bào)告說(shuō)，H2減少局灶性腦缺血/再灌注大鼠模型中的出血轉(zhuǎn)化，并且氧化劑的減少可能會(huì)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的存活。在本研究中，我們推測(cè)強(qiáng)效ROS的減少以及隨之而來(lái)的腦水腫的減少可能是CBV增加和ScO降低的原因。此外，林田等人報(bào)告說(shuō)，H2氣體吸入可改善成年大鼠自發(fā)循環(huán)（ROSC）恢復(fù)后的左心室功能，他們的結(jié)果顯示 TH + H2 組的心率較低與ROSC后的TH組比較與我們的結(jié)果一致。
這項(xiàng)研究有一些局限性。H2的神經(jīng)保護(hù)機(jī)理細(xì)節(jié)仍不清楚，可能涉及抑制氧化損傷和神經(jīng)炎癥。因此，除了膜的直接物理保護(hù)外，我們還將研究與多種機(jī)制相關(guān)的生物標(biāo)志物，包括抑制自由基，酶以及興奮性和炎癥反應(yīng)。HI損傷代表一種復(fù)雜的生物干擾，可通過(guò)壞死和/或細(xì)胞凋亡導(dǎo)致二次能量衰竭和細(xì)胞死亡。
總之，我們發(fā)現(xiàn)H2結(jié)合 TH 與較高的 CBV 和較低的 ScO 相關(guān)。因此我們推測(cè)CBV在TH + H2群反映H的能力2氣體以改善TH引起的血流動(dòng)力學(xué)損傷。H 2的這種影響對(duì)腦血流動(dòng)力學(xué)和氧代謝的影響可能是闡明其神經(jīng)保護(hù)機(jī)制的關(guān)鍵。