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點評：糖尿病足潰瘍是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重威脅糖尿病患者生命健康。但是目前臨床上對這種疾病的治療手段比較少，治療效果也比較有限，成為臨床上的難題。氫氣醫(yī)學(xué)的研究給這種疾病的治療帶來了一種選擇。我認(rèn)為，在足部局部條件許可的情況下，氫水沐足可能是針對這種疾病的理想手段。主要是氫水能給足部局部帶來比較高氫氣濃度。當(dāng)然如果不能使用氫水沐，也可以采用具體氫氣擴散的方法，這種方法需要設(shè)計一種相對氣密的氫氣擴散襪。 如下是一篇關(guān)于氫氣和糖尿病足潰瘍的綜述，供大家學(xué)習(xí)參考。 [1]萬浩,丁曉琳,牛玉碩等.氫醫(yī)學(xué)在糖尿病足潰瘍中的應(yīng)用進(jìn)展[J].足踝外科電子雜志,2022,9(03):106-110. 糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulceration,DFU）作為糖尿病的嚴(yán)重慢性并發(fā)癥之一，其發(fā)病率日益增高，而對于DFU的治療一直以來都是臨床較為棘手的難題。氫醫(yī)學(xué)自2007年開始逐漸被人們重新認(rèn)識并開展了大量研究，在動脈粥樣硬化、皮膚病、癌癥等疾病模型中已取得了較好的治療效果。近幾年，氫醫(yī)學(xué)在糖尿病足領(lǐng)域中的應(yīng)用也受到了很多關(guān)注。本文主要就氫醫(yī)學(xué)發(fā)揮作用的主要機制以及在DFU中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。 糖尿病足（diabetic foot，DF）是指糖尿病患 者足部出現(xiàn)感染、潰瘍或組織的破壞，作為糖尿 病嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一，其預(yù)后很差，常導(dǎo)致 截肢甚至死亡 [1]。目前，關(guān)于 DFU 的治療方式包 括降糖、降壓、調(diào)脂和抗血小板等整體調(diào)控 [1] 以 及清創(chuàng)、減壓、傷口覆蓋敷料、負(fù)壓治療、應(yīng)用 生長因子及皮膚替代物等局部治療 [2-3]。長期以來，氫氣（hydrogen，H2）在哺乳動物細(xì)胞內(nèi)一直被認(rèn) 為是惰性氣體，直到 2007 年 1 篇關(guān)鍵性文章的發(fā) 表，認(rèn)為氫可以作為抗氧化劑，使細(xì)胞免受氧化損 傷 [4]。此后，氫氣在醫(yī)學(xué)中的研究逐漸走入人們視野， 大量研究開始探索氫氣的治療及預(yù)防作用，從而揭 開了氫醫(yī)學(xué)的研究序幕。氫醫(yī)學(xué)是指氫分子在生物 體內(nèi)發(fā)揮相應(yīng)的生理作用，從而達(dá)到治療和預(yù)防疾 病的一門新興學(xué)科。近來有研究 [5] 發(fā)現(xiàn)，在動物 模型的組織中，氫氣有抗氧化、抗炎癥、抗凋亡及 抗過敏等作用。隨著氫醫(yī)學(xué)的發(fā)展，有研究 [6] 發(fā) 現(xiàn)氫氣在 DFU 等慢性傷口治療中發(fā)揮著重要作用。 本文將從糖尿病足的流行病學(xué)和潰瘍愈合緩慢的 原因、氫醫(yī)學(xué)的可能作用機制和給藥途徑以及氫 醫(yī)學(xué)在 DFU 中的應(yīng)用等方面進(jìn)行介紹。 1 糖尿病足 1.1 糖尿病足的流行病學(xué) 根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng) 計，2021 年全球 20 ～ 79 歲的糖尿病患病人數(shù)約 5.37億人，預(yù)計到2045年患病人數(shù)將增至7.83億[7]。 我國隨著城市化進(jìn)程加快、人口老齡化加重以及 人們生活水平的提高，糖尿病的發(fā)病率越來越高[1]。 一項調(diào)查 [8] 顯示，在 2013 年我國成年人的糖尿病 總患病率為 10.2%。而在 2017 年的一項調(diào)查 [9] 中， 基于世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)我國成年人群的糖尿病患 病率為 11.2%。隨著糖尿病患者的增加，其慢性并 發(fā)癥隨之增加。JIANG 等 [10] 報道，我國糖尿病患 者潰瘍形成的年發(fā)生率為 8.1%，而糖尿病足潰瘍 患者截肢的年發(fā)生率為 5.1%。在糖尿病患者中， 患有足部潰瘍者 10 年的死亡風(fēng)險是未患有足部潰 瘍者的 2 倍，而發(fā)生糖尿病相關(guān)截肢后的患者 5 年 的死亡率超過 70%[11]。 1.2 DFU 愈合緩慢的原因 在糖尿病患者中，因血 糖控制不佳而導(dǎo)致存在持續(xù)的高血糖狀態(tài)，此時 會促進(jìn)動脈粥樣硬化和內(nèi)皮細(xì)胞功能受損以及破 壞再上皮化，進(jìn)而影響了 DFU 的愈合 [12]。氧化應(yīng) 激被認(rèn)為是影響 DFU 愈合的關(guān)鍵因素之一，過度 的氧化應(yīng)激和抗氧化能力的降低會導(dǎo)致細(xì)胞、組 織損傷和傷口愈合不良 [13]。糖尿病的神經(jīng)病變和 血管病變也是導(dǎo)致 DFU 創(chuàng)面難愈合的重要因素， 而氧化應(yīng)激在神經(jīng)病變和血管病變中發(fā)揮著重要 的作用 [13]。感染同樣也被認(rèn)為是阻礙糖尿病足傷 口愈合的重要因素 [14]。 2 氫醫(yī)學(xué) H2在生物體內(nèi)一直被認(rèn)為是惰性氣體，與人類 的健康疾病是無關(guān)的，而自 2007 年 OHSAWA 等 [4] 的 1 篇關(guān)鍵性文章發(fā)表，便開啟了氫醫(yī)學(xué)研究新的篇章。氫氣由于其療效顯著且細(xì)胞毒性很小甚至沒 有細(xì)胞毒性，在臨床許多疾病治療中展現(xiàn)出了巨 大的潛力 [5]。氫氣具有高度的生物膜穿透性并能順 利通過屏障擴散到細(xì)胞成分，且其足夠溫和，不 會影響細(xì)胞中正常的信號調(diào)節(jié) [15]。 2.1 氫醫(yī)學(xué)的可能作用機制 2.1.1 抗氧化應(yīng)激作用 由心肌梗死、缺血再灌注、 器官移植以及炎癥等許多因素導(dǎo)致的急性氧化應(yīng)激 通常會對組織造成嚴(yán)重?fù)p傷，且持續(xù)的氧化應(yīng)激也 被認(rèn)為是炎癥、癌癥等常見疾病的病因之一 [4，16]。 有研究 [4] 發(fā)現(xiàn)，在缺血再灌注損傷誘導(dǎo)的大鼠腦 氧化應(yīng)激模型中，吸入氫氣能夠在不影響其他活性 氧生理功能的情況下，選擇性清除活性氧中最具 細(xì)胞毒性的羥基自由基來緩沖氧化應(yīng)激的影響， 進(jìn)而改善腦損傷?；钚匝踔芯哂卸拘缘牧u基自由 基和過氧亞硝酸鹽在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和 轉(zhuǎn)移中起作用，而氫氣在不干擾細(xì)胞信號中其他氧 化還原反應(yīng)的情況下，選擇性地清除這些具有毒 性的活性氧物質(zhì) [16]。氫氣作為一種新興的抗氧化氣 體，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究越來越受關(guān)注。 2.1.2 抗炎癥作用 炎癥反應(yīng)參與多種疾病的病理過 程。ISHIBASHI 等 [17] 對 24 例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者 進(jìn)行了隨機、雙盲、安慰劑對照實驗，其中實驗組 的患者持續(xù) 5 d 靜脈滴注 500 ml 含氫鹽水，對照 組則為生理鹽水，在滴注后即刻以及 4 周后測量的 28 個關(guān)節(jié)疾病活動度評分（disease activity score in 28 joints，DAS28）均得到了改善，且血清中腫瘤壞 死因子 -α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白 介素 -6（interleukin-6，IL-6）等標(biāo)記物水平也顯著 下降，表明了靜脈滴注含氫鹽水通過抗炎作用有效 緩解了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀。急性劇烈運動后往往 導(dǎo)致血漿的 TNF-α 和 IL-6 水平升高，NOGUEIRA 團隊 [18] 通過在給急性運動后的大鼠模型吸入氫氣后，發(fā)現(xiàn)大鼠血漿內(nèi)的 TNF-α 和 IL-6 水平降低， 從而達(dá)到了降低急性運動所導(dǎo)致的炎癥狀態(tài)。可 見氫氣的抗炎作用在多種疾病的治療中均可體現(xiàn)。 2.1.3 抗凋亡作用 細(xì)胞凋亡是多基因嚴(yán)格控制的過 程，常涉及多種凋亡因子。氫氣常通過上調(diào)抗凋亡 因子和（或）下調(diào)促凋亡因子來抑制各種致病狀 態(tài)下的細(xì)胞凋亡，如氫氣可以刺激 B 淋巴細(xì)胞瘤 -2 （bcelllymphoma-2，Bcl-2） 和 B 淋巴細(xì)胞瘤 -xL （bcelllymphoma-xL，Bcl-xL）抗凋亡因子的表 達(dá)，并抑制半胱氨酸蛋白酶 3（cysteinylaspartatespecificprotease3，Caspase-3）、 半 胱 氨 酸 蛋 白 酶 8 （cysteinylaspartate-specificprotease8，Caspase-8）和半 胱氨酸蛋白酶12（cysteinylaspartate-specificprotease12， Caspase-12）等促凋亡因子的表達(dá)來抑制細(xì)胞凋亡[5]。 LU 等 [19] 研究發(fā)現(xiàn)，在叔丁基過氧化氫（tert-butyl hydroperoxide，TBHP）處理的人軟骨細(xì)胞中，氫氣對 c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK） 磷酸化有顯著的抑制作用，從而使得 JNK 信號通 路受到抑制，使裂解的 caspase-3、細(xì)胞色素 c 以及 Bax 等促凋亡因子的產(chǎn)生得以下調(diào)，導(dǎo)致骨性關(guān)節(jié) 炎（osteoarthritis，OA）的進(jìn)展得到改善。此外，在 手術(shù)誘導(dǎo)的內(nèi)側(cè)半月板失穩(wěn)的小鼠 OA 模型中，氫氣通過抑制 JNK 通路激活來減少軟骨細(xì)胞凋亡，從而 來改善 OA 的癥狀。 2.2 氫醫(yī)學(xué)的給藥途徑 2.2.1 吸入氫氣 通過氧氣面罩、鼻導(dǎo)管等方式吸入 H2，操作簡單快捷。OHSAWA 等 [4] 在通過吸入氫氣來改善大鼠腦缺血損傷的一項研究中發(fā)現(xiàn)，大鼠在 吸入氫氣后，氫氣含量在動脈血中逐漸增加，而靜脈血 中的氫氣含量要低于動脈血，這表明氫氣被運輸?shù)礁?nbsp;器官組織中利用。ONO等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，在吸入3% 和 4% 濃度的氫氣后，動脈和靜脈血中的氫濃度迅速 增加，大約在 20 min 后分別達(dá)到 10 ～ 20 μm/L。 當(dāng)停止給氫 6 ～ 8 min 后，動脈氫濃度驟降至停止 給氫前水平的 10% 以下，而靜脈氫濃度則在大約 18 min 后降至 10% 以下。整個過程并未影響生理 參數(shù)的改變，且沒有發(fā)現(xiàn)氫氣蓄積的現(xiàn)象，這表明 吸入氫氣沒有毒副作用，安全性較高。 2.2.2 飲用富氫水 在日常生活中，持續(xù)吸入H2似乎不 切合實際，但飲用富氫水則更加方便。KASUYAMA 等 [21] 通過給牙周炎模型的大鼠分別給予純凈水和 富氫水飲用，發(fā)現(xiàn)攝入富氫水可抑制血清活性氧 （reactive oxygen species，ROS）水平的升高，從 而抑制了牙周炎的進(jìn)展。隨著氫醫(yī)學(xué)的發(fā)展，近 來有研究 [22] 發(fā)現(xiàn)飲用富氫水可通過抗氧化和抗凋 亡來改善慢性移植物抗宿主病小鼠的生存率和臨 床癥狀。在一項有關(guān)小鼠腎損傷模型的研究中， 發(fā)現(xiàn)飲用富氫水可能通過抑制多種途徑發(fā)揮抗氧 化、抗炎和抗纖維化作用，從而減輕草酸誘導(dǎo)的 腎損傷 [23]。 2.2.3 注射氫生理鹽水 在高壓下將氫氣溶解于生理 鹽水中而制備成的氫生理鹽水，可用于靜脈或腹 腔注射，從而使氫氣在動物模型中更加高效地發(fā)揮 作用 [5]。通過對 CO 中毒的大鼠模型腹腔注射氫生 理鹽水，發(fā)現(xiàn)腹腔注射生理鹽水可通過減少腦組織中的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等來改善 CO 中毒腦病 大鼠模型的癥狀，可見氫生理鹽水有作為急性 CO 中毒后神經(jīng)損傷替代療法的潛力 [24]。在促進(jìn)神經(jīng) 再生以及對神經(jīng)功能的保護(hù)上，氫生理鹽水仍然 有療效。通過對自體移植坐骨神經(jīng)的大鼠進(jìn)行腹 腔注射氫生理鹽水，發(fā)現(xiàn)接受氫生理鹽水治療的 大鼠軸突再生和功能恢復(fù)狀況要比僅接受生理鹽 水治療的大鼠更為滿意 [25]。 2.2.4 其他方式 TAKAHASHI 等 [26] 發(fā)現(xiàn)，將肺浸 泡在富氫鹽水中，使得肺中氫濃度升高，且浸泡 在富氫鹽水中的肺順應(yīng)性及其氧合水平要顯著高 于浸泡在生理鹽水組，而肺組織的炎癥因子要低 于生理鹽水組，這表明溶解于鹽水中的氫能夠通 過內(nèi)臟胸膜有效地輸送至肺部且將肺浸泡于富氫 鹽水中也可有效地減弱肺的缺血 - 再灌注損傷。同 樣有研究 [27] 發(fā)現(xiàn)，含氫滴眼液可以用于治療視網(wǎng) 膜缺血 - 再灌注損傷。由于氫氣的溶解度低且容易 揮發(fā)，于是 CHEN 等 [6] 將一種共生藻類 - 產(chǎn)氫凝 膠輔料用于糖尿病傷口的治療，發(fā)現(xiàn)其能為傷口 提供持續(xù)的氫氣輸送環(huán)境，可有效地穿透皮膚并 促進(jìn)糖尿病等慢性傷口的愈合。 3 氫醫(yī)學(xué)與 DFU 3.1 對 2 型糖尿病的作用 糖尿病以長期高血糖為特 征，是一種慢性代謝性疾病 [12]。高血糖會增加線 粒體內(nèi)電子傳遞鏈產(chǎn)生的質(zhì)子電化學(xué)梯度，進(jìn)而誘 導(dǎo)細(xì)胞內(nèi) ROS 產(chǎn)生 [28]。高血糖還可通過下調(diào)抗氧 化劑的基因表達(dá)而使 ROS 水平升高 [29]。正常濃度 的 ROS 對于維持許多生理過程至關(guān)重要，但過量的 ROS 會致使氧化應(yīng)激而破壞蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和 DNA 等生物分子 [30]。MING 等 [31] 通過高脂飲食和低劑量 鏈脲霉素注射誘導(dǎo) 2 型糖尿病大鼠模型，給予糖尿 病模型大鼠胃內(nèi)注射飽和氫鹽水處理 80 d 為氫氣組， 模型組則給予等量生理鹽水處理，發(fā)現(xiàn)從氫氣組大 鼠肝門靜脈分離的血液中的糖原水平較高，表明氫氣可以促進(jìn)肝糖原的合成，同時提高肝臟中葡萄糖的 利用率，降低空腹血糖濃度，并且氫氣處理提高了 糖尿病大鼠的胰島素敏感性，緩解了胰島素抵抗癥 狀；與模型組相比，氫氣組的甘油三酯（triglyceride， TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）和低密度 脂 蛋 白 膽 固 醇（low-density lipoprotein cholesterol， LDL-c）水平顯著降低，而高密度脂蛋白膽固醇 （high-density lipoprotein cholesterol，HDL-c）水平顯 著升高，而機體內(nèi)重要的超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的含量也顯著提高；同樣在胰島 和腎小球的 HE 染色結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，氫氣組大鼠的胰島 和腎小球的形態(tài)結(jié)構(gòu)完整性以及細(xì)胞數(shù)量和形態(tài)均 與正常大鼠相當(dāng)，而模型組則在形態(tài)結(jié)構(gòu)上遭到了 破壞；該研究還發(fā)現(xiàn)以上氫氣組的改變均是通過抑 制 toll 樣受體 4（toll-like receptor 4，TLR4）、髓樣 分化初級反應(yīng)基因 88（myeloid differentiation primary response 88，MyD88）和 NF-κB 信號傳導(dǎo)來發(fā)揮 作用的。同樣在 ZHENG 等 [32] 的研究中，在給予高 脂飲食和鏈脲霉素注射誘導(dǎo)的 2 型糖尿病大鼠模型 3 周的恒定濃度富氫水飲用后，發(fā)現(xiàn)該組大鼠的飲 水量和血糖水平比飲用 3 周蒸餾水的 2 型糖尿病大 鼠低，并且其血清 TC、TG、LDL-C 的水平也顯著 降低，這些作用可能與富氫水改善胰腺 β 細(xì)胞功能、 防止脂質(zhì)過氧化和刺激能量代謝有關(guān)。該研究還表 明補充富氫水可以通過上調(diào) SOD 水平來減少氧化應(yīng) 激、降低 IL-1β 的水平來減輕 2 型糖尿病大鼠的炎 癥，可見飲用恒定濃度的富氫水可以延緩 2 型糖尿 病的進(jìn)展。 3.2 對 DFU 創(chuàng)面的愈合作用 由高血糖引起的過量 ROS產(chǎn)生是導(dǎo)致糖尿病患者慢性傷口難以愈合的主 要原因之一，并且過量的 ROS 會促進(jìn)炎癥因子的 表達(dá)、氧化損傷以及細(xì)胞外基質(zhì)的破壞，使血管內(nèi) 皮功能發(fā)生紊亂，從而參與糖尿病足的發(fā)生 [6，33]。 而長期高血糖導(dǎo)致的過度氧化應(yīng)激會損傷周圍神經(jīng) 組織，使得糖尿病患者因足部痛溫覺以及壓力異常 而導(dǎo)致皮膚保護(hù)機制減弱，繼而形成潰瘍甚至感 染 [34]。因此，治療糖尿病足等慢性傷口的關(guān)鍵是 清除 ROS 和減少慢性炎癥。氫氣可以選擇性地減少 活性氧中毒性最強的羥基自由基、保留正常細(xì)胞中 其他活性氧的生理功能，被廣泛用作新型抗氧化 劑，且氫氣能夠促進(jìn) SOD 等抗氧化酶的生成以及 下調(diào)相關(guān)炎癥因子的表達(dá)，這對于糖尿病足的治療 至關(guān)重要 [4，35-36]。李余杰等 [37] 通過對皮膚缺損模 型小鼠腹腔注射富氫生理鹽水發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過富氫生理 鹽水處理的小鼠皮膚創(chuàng)面愈合時間要顯著縮短，且 于造創(chuàng)后第 3、7 天分別取創(chuàng)面皮膚組織進(jìn)行染色 后發(fā)現(xiàn)腹腔注射富氫生理鹽水組的炎性細(xì)胞浸潤 和壞死組織要更少，而膠原纖維要更多。進(jìn)一步對 由 H2O2 處理構(gòu)建的細(xì)胞氧化應(yīng)激模型進(jìn)行富氫培 養(yǎng)發(fā)現(xiàn)富氫培養(yǎng)，基處理減少了細(xì)胞中活性氧的 生成，緩解了氧化應(yīng)激反應(yīng)。目前在大多數(shù)動物實 驗中采用較多的兩種供氫方式為飲用富氫水以及腹腔注射富氫生理鹽水，其可以有效地提供氫氣來 促進(jìn)糖尿病皮膚創(chuàng)面的愈合，可改善高糖環(huán)境對 成纖維細(xì)胞活性的抑制，減輕皮膚創(chuàng)面的氧化應(yīng) 激狀態(tài)以及炎癥反應(yīng)，以及促進(jìn)組織增殖等 [38-39]。 而 CHEN 等 [6] 的一項研究開發(fā)了一種新型傷口敷 料，即芽孢桿菌—小球藻（Bacillus-Chlorella，BacChl）凝膠敷料，其可以持續(xù)產(chǎn)生氫氣且氫很少逃逸 到周圍，將細(xì)胞置于含有或不含有來自 Bac-Chl 凝膠釋放的氫氣的培養(yǎng)基中，并通過添加 H2O2 誘導(dǎo)氧 化應(yīng)激，結(jié)果發(fā)現(xiàn) H2O2 可以誘導(dǎo) ROS 的產(chǎn)生，而 溶解的氫氣則緩解了細(xì)胞內(nèi)氧化，且通過檢測炎癥 因子發(fā)現(xiàn)含有氫氣的培養(yǎng)基能夠下調(diào)促炎因子 IL-6 的表達(dá)，進(jìn)而增加了抗炎因子 IL-10 的表達(dá)來減輕 炎癥。在基質(zhì)凝膠成管實驗中發(fā)現(xiàn)，從 Bac-Chl 凝 膠釋放的氫氣通過增殖人皮膚成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)肉芽 組織形成，并通過分化人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)血管 形成。在動物實驗中，用 Bac-Chl 凝膠處理的糖尿 病小鼠傷口的愈合速度要比正常小鼠傷口的愈合速 度更快。綜上結(jié)果表明，Bac-Chl 凝膠通過釋放氫氣減輕了氧化應(yīng)激和炎癥，顯著改善了糖尿病傷口愈 合和血管生成。 4 小結(jié) 氫醫(yī)學(xué)作為近年來較為熱門的一門學(xué)科，在 許多疾病的治療中都體現(xiàn)了重要的作用。氫氣由于 生物膜穿透性很強、細(xì)胞毒性微乎其微且不會影響 正常的細(xì)胞信號調(diào)節(jié)，因此近年來被廣泛用作治療 性的醫(yī)用氣體。但氫醫(yī)學(xué)在糖尿病足中的研究與應(yīng) 用尚處于起步階段，仍有諸多問題亟待解決。首先， 由于氫氣的低溶解度以及釋放速率較快，在局部應(yīng) 用時難以維持有效的治療濃度，治療糖尿病足潰瘍 的應(yīng)用途徑會因此受到限制，所以需要探索更合適 的方法以維持局部應(yīng)用時的治療濃度。其次，氫醫(yī) 學(xué)目前在糖尿病足潰瘍中的研究大多集中在動物實 驗，對其作用機制的研究較少，且缺少相關(guān)臨床研 究的支撐，因此未來需要更為深入的研究。
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