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許多抗氧化劑具有疾病治療潛力,氫氣作為一種新抗氧化劑也具有同樣作用。和許多傳統(tǒng)抗氧化劑不同的是,氫氣選擇性抗氧化特點是不影響活性氧生理功能的抗氧化,且氫氣使用方面,經(jīng)濟實惠,是能使用的具有生理效應(yīng)的,不干擾身體穩(wěn)態(tài)的理想抗氧化工具。 一、氧化應(yīng)激是許多疾病的共同病理基礎(chǔ) 活性氧(ROS)和活性氮(RNS)是有氧生物中能量代謝的副產(chǎn)物。ROS包括超氧陰離子(O2-)、羥基自由基(OH)、過氧化氫(過氧化氫)和活性氮(RNS)表示。RNS包括一氧化氮(NO)、二氧化氮(二氧化氮)和過氧亞硝酸鹽陰離子(ONOO-)。這些ROS/RNS具有破壞蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸的能力。ROS對細胞無膜、線粒體和細胞核等細胞結(jié)構(gòu)有直接的有害影響,并對多個細胞信號通路有調(diào)節(jié)作用。有許多ROS過度產(chǎn)生的情況,如輻射、缺血/再灌注(I/R)、炎癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和其他病理,包括衰老。ROS的形成可被多種外部刺激刺激,包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、表皮生長因子(EGF)、白細胞介素-1β(IL-1β)、缺氧和輻照。 抗氧化劑可以減輕過量ROS的有害作用??寡趸瘎﹥溆擅复倜福ü入赘孰倪^氧化物酶、過氧化氫酶、超氧化物歧化酶等)組成,以及非酶促物質(zhì)(維生素C、維生素E、類胡蘿卜素等)。使用一氧化碳(CO)和硫化氫等氣體已被證明對抗氧化應(yīng)力有好處。 ROS在許多細胞功能中都很重要,如核因子-紅細胞-2相關(guān)因子2(Nrf2)通路的激活。ROS在體內(nèi)外[19-21]中均能激活Nrf2基因的表達及其轉(zhuǎn)錄活性。這些數(shù)據(jù)表明,對促氧化劑的適應(yīng)降低了Nrf2的激活能力,但同時啟動了細胞增強抗氧化反應(yīng),而抗氧化反應(yīng)依賴于Nrf2 以外的其他因素。研究表明,ROS和RNS的過量產(chǎn)生或消除不足是包括膿毒癥[23]在內(nèi)的許多疾病最重要的致病機制之一。線粒體或NADPH氧化酶-4產(chǎn)生的ROS已被證明通過磷酸酶的可逆氧化和蛋白激酶的激活對受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)非常重要。在這種情況下,有意產(chǎn)生ROS的細胞室和NADPH氧化酶-4活性似乎在細胞存活、分化、增殖和遷移中發(fā)揮了重要作用。 二、氫分子等抗氧化劑具有降低氧化損傷的作用 為了保護組織免受ROS的影響,人們對一些抗氧化分子進行了研究和研究。褪黑激素是一種眾所周知的內(nèi)源性抗氧化劑,也是一種誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的抑制劑。它還能增強內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表達。褪黑素已被證明可以減輕I/R誘導(dǎo)的線粒體腫脹,并保護肝移植物免受I/R損傷[29-31]??箟难幔?span style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; font-family: Calibri;">AA)是一種有效的ROS生理清除劑,常被用于試圖和減輕ROS誘導(dǎo)的細胞損傷。然而,高濃度的AA會加劇磷酸I/R損傷,可能是由于它與鐵的氧化還原相互作用,成為促氧化劑。阿爾法-生育酚(維生素E)是一種脂溶性抗氧化劑,可減弱細胞膜和質(zhì)脂蛋白中脂質(zhì)過氧化的繁殖。然而,一項薈萃分析表明,高劑量維生素E(>400IU/天)應(yīng)避免服用,因為它往往會增加死亡率[34]。運動誘導(dǎo)的ROS產(chǎn)生對于良好的生物適應(yīng)至關(guān)重要,而外源性抗氧化劑補充可以阻礙這些運動訓(xùn)練的好處。另一種對抗過度氧化應(yīng)激的方法是抑制參與ROS產(chǎn)生的酶。例如,基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)與心血管疾病中的氧化應(yīng)激有關(guān)。四環(huán)素家族的抗生素強力霉素已被發(fā)現(xiàn)可以抑制MMP-2的表達和保護心功能免受I/R損傷。聯(lián)合使用幾種抗氧化劑和前列腺素是否比簡單地用一種單一的化療藥物來增強器官的抗氧化能力更有效,還有待觀察。然而,聯(lián)合利用抗氧化劑和刺激器官的抗氧化能力可能是有效的,值得更深入的研究。 不幸的是,傳統(tǒng)抗氧化劑或內(nèi)源性抗氧化劑誘導(dǎo)劑所需的治療劑量往往在所需的水平上表現(xiàn)出高毒性,從而限制了其使用在預(yù)防氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的狹窄和無效的范圍內(nèi)。 分子氫由于其獨特的物理和化學(xué)性質(zhì),為治療疾病具有多種優(yōu)勢。 2007年,氫分子在《自然醫(yī)學(xué)》雜志上首次被報道,它作為一種選擇性抗氧化劑,可以治療氧化應(yīng)激。 H2優(yōu)于其他抗氧化劑,因為它可以選擇性地降低●OH自由基,同時保留其他用于正常細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要ROS和RNS(圖1)。新的證據(jù)表明,單狀h2在各種動物疾病模型和許多人類疾病中具有多效性治療作用。 三、氫氣療法的優(yōu)點 氫分子可以通過多種方式攝入,包括吸入或溶解在0.8 mM(1.6 mg/L)的溶液中,然后可以以吸氫水或以氫鹽水的形式攝入。這一劑量足以在代謝性綜合征等人類疾病中發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。氫的生物學(xué)作用包括抗氧化、抗炎、抗凋亡、抗休克和調(diào)節(jié)自噬。這些作用是通過直接清除自由基和/或間接調(diào)節(jié)信號傳遞和基因表達來實現(xiàn)的,每一種表達都涉及多種信號通路和串?dāng)_ 氫具有高度擴散性,容易到達亞細胞室,如線粒體和細胞核,它們分別是ROS產(chǎn)生和DNA損傷的主要部位。氫能選擇性地降低有害的羥基自由基和過氧亞硝酸鹽,但不會降低一氧化氮(NO)的穩(wěn)態(tài)水平。缺乏對NO的反應(yīng)性使氫氣與NO,這已被證明是臨床有效性。在治療濃度下,氫氣與其他氣體缺乏反應(yīng)性,使得氫氣可以與其他治療氣體一起使用,包括吸入麻醉劑。
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