這是最近發(fā)表在《自由基生物醫(yī)學(xué)》雜志上的論文，氫氣是一種新型抗氧化損傷物質(zhì)，符合這一雜志的宗旨，該雜志是自由基生物醫(yī)學(xué)國(guó)際學(xué)會(huì)會(huì)刊，是備受尊重的著名學(xué)術(shù)期刊。氫氣醫(yī)學(xué)在該雜志上發(fā)表的論文并不太多，至今沒(méi)有達(dá)到10篇。最近上海長(zhǎng)海醫(yī)院發(fā)表一篇論文，這是近期再次發(fā)表的來(lái)自四川自貢醫(yī)院的論文。本研究主要是從細(xì)胞焦亡角度探討了氫氣用于氣管插管壓迫導(dǎo)致的氣管粘膜細(xì)胞損傷。也算是氫氣醫(yī)學(xué)效應(yīng)的新進(jìn)展。不過(guò)有一些所謂的疾病和損傷，例如燒傷或創(chuàng)傷，關(guān)鍵是傷害因子的控制，一旦發(fā)生嚴(yán)重后果，治療并沒(méi)有好辦法，許多治療只能對(duì)癥和維持，依靠身體自身的修復(fù)能力實(shí)現(xiàn)康復(fù)。所謂機(jī)制所謂保護(hù)性藥物，在損傷面前，并不能發(fā)揮強(qiáng)大作用。氫氣作為一種溫和抗損傷工具，并不太適合用于劇烈損傷和嚴(yán)重疾病的核心治療。氫氣在許多情況下只能作為輔助和點(diǎn)綴策略。

 氫氣通過(guò)NLRP3-GSDMD通路調(diào)節(jié)焦亡以改善氣管插管套囊壓迫引起的氣道黏膜氧化應(yīng)激損傷

氣管插管（ETT）的套囊是建立人工氣道不可或缺的設(shè)備，然而套囊引起的壓迫往往對(duì)氣道黏膜造成損傷。這種損傷的機(jī)制涉及黏膜壓迫性缺血和再灌注后的氧化應(yīng)激損傷。目前，缺乏有效的策略來(lái)保護(hù)黏膜。氫氣作為一種天然的抗氧化劑，在預(yù)防和治療氧化應(yīng)激損傷方面顯示出了巨大的潛力。本研究旨在確定氫氣對(duì)受壓氣道黏膜的保護(hù)作用。我們發(fā)現(xiàn)，由ETT套囊壓迫引起的氣道黏膜損傷與氣道上皮細(xì)胞氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的焦亡有關(guān)。吸入氫氣有效降低了活性氧物種的水平，顯著改善了上皮細(xì)胞焦亡的變化，這種保護(hù)作用與抑制NLRP3-GSDMD通路有關(guān)。進(jìn)一步的細(xì)胞研究，包括NLRP3的敲減和過(guò)表達(dá)，明確了氫氣通過(guò)抑制上皮細(xì)胞焦亡從而對(duì)氣道黏膜起到保護(hù)作用。此外，我們觀察到，在全麻患者中使用富氫鹽水充氣ETT套囊，顯著減少了術(shù)后喉嚨痛。該研究證實(shí)，氫氣有效提高了氣道黏膜對(duì)氧化應(yīng)激損傷的耐受性，為保護(hù)接受氣管插管患者的氣道黏膜提供了一種潛在的預(yù)防和治療策略。

l 氣管插管袖帶壓迫導(dǎo)致氣管黏膜焦亡損傷。

l 氫中和活性氧減輕了細(xì)胞焦亡損傷。

l 氫氣通過(guò)NLRP3-GSDMD途徑減少氣道焦亡損傷。

 引言

ETT是全身麻醉、緊急復(fù)蘇和危重病人高級(jí)生命支持必不可少的設(shè)備，在建立人工氣道方面發(fā)揮著不可替代的作用[1]。充氣后，ETT套囊密封氣道進(jìn)行機(jī)械通氣，并防止吸入返流的風(fēng)險(xiǎn)[2]。然而，達(dá)到適當(dāng)?shù)奶啄覊毫?duì)麻醉師和臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)是一個(gè)挑戰(zhàn)。研究表明，當(dāng)黏膜壓迫壓力超過(guò)35 cmH2O時(shí)，氣道黏膜中的毛細(xì)血管和淋巴回流受阻，導(dǎo)致黏膜缺血[3,4]。一旦套囊放氣，缺血的黏膜就會(huì)遭受再灌注損傷。如果壓力持續(xù)，會(huì)迅速導(dǎo)致黏膜損傷，導(dǎo)致纖毛丟失、上皮細(xì)胞壞死和凋亡。由于上皮層的破壞，過(guò)度的套囊壓力經(jīng)常導(dǎo)致術(shù)后喉嚨痛，并可能導(dǎo)致黏膜水腫和潰瘍，嚴(yán)重情況下會(huì)導(dǎo)致術(shù)后氣道狹窄甚至致命的氣管破裂[[5], [6], [7]]?，F(xiàn)在是關(guān)注氣管插管病人氣道黏膜保護(hù)的時(shí)候了。

普遍認(rèn)為，維持套囊壓力在30 cmH2O左右是保護(hù)氣道黏膜的關(guān)鍵策略[[8], [9], [10]]。然而，圍手術(shù)期因素如患者體位改變、人工氣腹的建立、經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖探頭的放置以及手動(dòng)吸引等都可能導(dǎo)致套囊壓力升高，從而對(duì)黏膜造成壓迫損傷[[11], [12], [13], [14]]。不幸的是，我們觀察到即使壓力穩(wěn)定維持在30 cmH2O，長(zhǎng)時(shí)間的機(jī)械通氣仍然可能導(dǎo)致黏膜損傷。因此，探索提高氣道黏膜對(duì)氧化應(yīng)激損傷耐受性的方法具有重要意義。

套囊引起的黏膜損傷本質(zhì)上是一種組織缺血性損傷，在壓力緩解和再灌注恢復(fù)后遭受進(jìn)一步的缺血-再灌注損傷。呼吸鏈的中斷及其后的恢復(fù)導(dǎo)致組織內(nèi)氧化與抗氧化之間的平衡失調(diào)，造成活性氧物種（ROS）的異常累積[15,16]。ROS是各種細(xì)胞死亡程序的關(guān)鍵啟動(dòng)因子，已被明確識(shí)別為引發(fā)焦亡的主要介質(zhì)[17,18]。ROS刺激NOD樣受體蛋白3（NLRP3）炎性小體的組裝，進(jìn)而招募并激活半胱天冬酶-1(Caspase-1)。Caspase-1切割氣孔蛋白D（GSDMD），引發(fā)顯著的炎癥反應(yīng)[19,20]。盡管尚不清楚黏膜細(xì)胞焦亡是否介導(dǎo)了ETT套囊相關(guān)的氣道黏膜損傷，但理論上，降低ROS水平可能增強(qiáng)氣道黏膜的抗氧化應(yīng)激能力。

在我們之前的研究中，我們發(fā)現(xiàn)氫氣作為一種天然的還原劑，可以顯著減少ROS的累積[21]。氫氣對(duì)人體的安全性已得到確認(rèn)，體內(nèi)外研究均表明氫氣能選擇性中和有害的ROS，如羥基自由基（•OH）和過(guò)氧亞硝酸陰離子（ONOO-）[[22], [23], [24], [25]。研究表明，游離和蛋白質(zhì)結(jié)合的血紅素卟啉介導(dǎo)了分子氫的抗氧化和抗炎作用，通過(guò)催化選擇性中和高細(xì)胞毒性的ROS[26]。這意味著氫氣可能通過(guò)糾正呼吸鏈氧化應(yīng)激失衡來(lái)提供組織保護(hù)。這也為氫氣對(duì)氣道黏膜的潛在保護(hù)作用提供了理論基礎(chǔ)。氫氣通過(guò)抑制ROS和NLRP3的表達(dá)發(fā)揮治療作用，從而抑制焦亡的發(fā)生。它對(duì)于缺血性疾病、神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)病理性疼痛、癌癥和代謝疾病具有積極的預(yù)防和治療潛力[[21], [22], [23],[27], [28], [29]。目前，還沒(méi)有關(guān)于氫氣在氣道黏膜保護(hù)中的應(yīng)用及其相關(guān)機(jī)制的研究。因此，我們假設(shè)氫氣可以通過(guò)減少ETT套囊壓迫氣道黏膜過(guò)程中ROS的累積，從而減輕氣道黏膜的氧化應(yīng)激損傷。本研究將從不同角度探討ETT套囊相關(guān)的氣道黏膜損傷中焦亡的作用：體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、體外細(xì)胞層面以及臨床應(yīng)用。它將闡明氫氣對(duì)氣道黏膜的保護(hù)作用及其潛在機(jī)制，旨在為接受氣管插管患者的氣道黏膜保護(hù)提供新策略。

本研究針對(duì)ETT套囊引起的氣道黏膜損傷問(wèn)題，確定了氧化應(yīng)激是氣道黏膜損傷的關(guān)鍵因素。首次采用氫氣中和ROS以增強(qiáng)氣道黏膜的抗氧化能力。此外，我們還證明了氫氣通過(guò)NLRP3-Caspase1-GSDMD通路減輕了由ETT套囊壓迫引發(fā)的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的焦亡損傷。總之，我們發(fā)現(xiàn)ETT套囊壓迫引起的氣道黏膜損傷與氣道黏膜上皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)焦亡有關(guān)，而氫氣通過(guò)NLRP3-Caspase1-GSDMD通路增強(qiáng)了黏膜細(xì)胞的抗氧化反應(yīng)。以NLRP3介導(dǎo)的焦亡作為氫氣干預(yù)的目標(biāo)，氫氣似乎是預(yù)防ETT套囊壓力過(guò)大引起的損傷的有效氣道黏膜保護(hù)劑。