研究發(fā)現(xiàn)，分子氫可恢復(fù)耗耗竭的細(xì)胞毒性T細(xì)胞，消除機(jī)體免疫抑制狀態(tài)，從而維持體內(nèi)免疫平衡。Akaji（2019）報(bào)道了55例IV期大腸癌患者接受氫氧吸入治療，每天3小時(shí)，持續(xù)3個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氫氣減少了衰竭端PD1+ 和PD1 CD8+ T細(xì)胞的豐度，增加了活性端PD1 CD8+ T細(xì)胞的豐度，改善了無進(jìn)展生存期（PFS）和總體生存期（OS），這表明，氫氣可以通過降低末端PD-1+ CD8+ T細(xì)胞的比例來恢復(fù)末端PD1+ 與PD1 CD8+ T細(xì)胞之間的平衡。 徐克成團(tuán)隊(duì)（Chen 2020）對(duì)20名晚期肺癌患者進(jìn)行了氫氧混合氣體（67％氫氣和33％氧氣）吸入治療，每天4小時(shí)，持續(xù)2周，發(fā)現(xiàn)患者在吸入混合氣體后，體內(nèi)的幾乎所有功能性免疫細(xì)胞，包括Tc細(xì)胞、Th細(xì)胞以及自然殺傷（NK）細(xì)胞和γδT細(xì)胞均有增加，而多個(gè)衰老或衰竭的細(xì)胞亞群減少（圖2.10），此外，患者血液中的Treg細(xì)胞減少。

 

圖2.10 吸氫（67％H2和33％O2）前后免疫細(xì)胞的變化（引自 Chen 2020）
有證據(jù)表明，氫對(duì)免疫力的調(diào)節(jié)作用可能主要體現(xiàn)在對(duì)耗竭T細(xì)胞的拯救 （，2018）。 T細(xì)胞耗竭是T細(xì)胞功能障礙的一種狀態(tài)，出現(xiàn)在許多病毒感染和癌癥中（ ，2007）。在急性感染中，原始T細(xì)胞被激活并分化為效應(yīng)T細(xì)胞。這種分化伴隨著效應(yīng)T細(xì)胞的基本特性的獲取，如效應(yīng)功能、變異的組織歸巢和急劇的數(shù)量擴(kuò)張。在效應(yīng)物擴(kuò)張和抗原清除的高峰之后，大多數(shù)活化的T細(xì)胞死亡，但一小部分亞組持續(xù)存在并轉(zhuǎn)變?yōu)橛洃汿細(xì)胞，這些細(xì)胞通過不依賴抗原的自我更新，能快速重新激活效應(yīng)物。如果感染繼續(xù)轉(zhuǎn)變?yōu)槁愿腥?，記憶T細(xì)胞分化程序會(huì)明顯改變，形成變異的分化狀態(tài)，稱為T細(xì)胞耗竭，伴有漸進(jìn)和分級(jí)的效應(yīng)物功能喪失、代謝紊亂、無法過渡到靜止?fàn)顟B(tài)并獲取非抗原依賴性記憶T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。 T細(xì)胞耗竭會(huì)阻礙感染的最佳控制，誘發(fā)某些抑制性受體的耗竭過度表達(dá)，如程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA4）（圖2.11）。
簡(jiǎn)而言之，耗竭T細(xì)胞具有以下特征：①過度表達(dá)的抑制性受體，包括PD-1；②（2）T細(xì)胞受體和細(xì)胞因子信號(hào)通路的重大變化；③顯示出與趨化性、粘附和遷移相關(guān)的基因表達(dá)變化；④表達(dá)一組獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄因子；⑤嚴(yán)重的代謝和生物能缺陷。 T細(xì)胞耗竭是漸進(jìn)性的，基因表達(dá)譜表明T細(xì)胞耗竭與無效能是不同的過程。 研究顯示，功能性耗竭可能是信號(hào)傳導(dǎo)和新陳代謝的主動(dòng)抑制和被動(dòng)缺陷 （，2011; ，2014； ，2018）。



圖2.11 病毒感染后T細(xì)胞耗竭的發(fā)展
感染后，初始T細(xì)胞被抗原和炎癥激活，增殖形成效應(yīng)細(xì)胞群。大多數(shù)表達(dá)殺傷細(xì)胞凝集素樣受體亞家族G成員1（KLRG1）的效應(yīng)CD8+ T細(xì)胞在收縮期死亡，而保留了CD127表達(dá)的效應(yīng)CD8+ T細(xì)胞群，這些細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為記憶或耗竭性CD8+ T細(xì)胞。通過清除抗原和/或炎癥，效應(yīng)CD8+ T細(xì)胞進(jìn)一步分化為功能性記憶CD8+ T細(xì)胞，可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如干擾素-γ（IFNγ）、腫瘤壞死因子（TNF）和白介素-2（IL-2）。在慢性感染期間，感染進(jìn)展，T細(xì)胞持續(xù)受到刺激，逐漸分層失去效應(yīng)物功能，進(jìn)而衰竭，產(chǎn)生IL-2、高增殖能力等功能會(huì)提前喪失，隨之出現(xiàn)IFNγ和TNF生成的缺陷。T細(xì)胞耗竭還伴有抑制性受體表達(dá)數(shù)量和多樣性的逐步增加，包括程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD1）、淋巴細(xì)胞激活基因3蛋白（LAG3）、2B4、CD160、帶有免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域（TIGIT）的T細(xì)胞免疫受體，以及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA4）。最終，如果感染嚴(yán)重或持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，特異性T細(xì)胞會(huì)丟失（“刪除”）。氫氣可增加過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α（PGC-1α）的基因表達(dá)，逆轉(zhuǎn)耗竭狀態(tài)，恢復(fù)最佳的保護(hù)性免疫反應(yīng)。（參考自 2014）
扭轉(zhuǎn)耗竭狀態(tài)和恢復(fù)最佳保護(hù)性免疫應(yīng)答在臨床實(shí)踐中具有重要意義[， 2017; ，2011； ， 2018]。眾所周知，線粒體在調(diào)節(jié)先天和適應(yīng)性免疫中，對(duì)于激活T細(xì)胞必不可少。 當(dāng)T細(xì)胞受體（TCR）與組織相容性復(fù)合物（MHC）結(jié)合時(shí)，眾多信號(hào)級(jí)聯(lián)被激活。合成代謝程序被激活，增加葡萄糖和谷氨酰胺的吸收，以滿足增殖和誘發(fā)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的新陳代謝需求。 效應(yīng)T細(xì)胞中的線粒體發(fā)揮合成代謝樞紐的作用。 同時(shí)，記憶T細(xì)胞利用脂肪酸的分解代謝來產(chǎn)生三磷酸腺苷（ATP），從而促進(jìn)細(xì)胞存活[，2015； ，2016]。
業(yè)已表明，線粒體的能量代謝依賴于轉(zhuǎn)錄輔激活因子過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子（PGC-1α）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）和氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）的活性，這些輔激活因子是線粒體的重要調(diào)控因子。 PGC-1α通過激活各種轉(zhuǎn)錄因子在調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝中起著核心作用。當(dāng)PGC-1α激活轉(zhuǎn)錄因子PPARα時(shí)，脂肪酸代謝增強(qiáng)。PPAR作為配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，均受到PGC-1α的轉(zhuǎn)錄共激活。 PPARα調(diào)控與脂肪酸β-氧化有關(guān)的基因的表達(dá)。 FGF21刺激成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體底物2和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶1和2（ERK1 / 2）的磷酸化，從而誘發(fā)肝臟中糖異生、脂質(zhì)代謝和酮生成的關(guān)鍵調(diào)控因子的表達(dá)[，2015] 。這些關(guān)鍵因子之間的相互作用非常復(fù)雜：FGF21依賴PPARα轉(zhuǎn)錄PGC-1α，而FGF21誘發(fā)PGC-1α。
實(shí)驗(yàn)證明，分子氫在早期增加了PGC-1α的基因表達(dá)。 因此，PGC-1α激活PPARα，PPARα轉(zhuǎn)錄FGF21基因，參與脂肪酸和類固醇代謝。 總之，PGC1α是信號(hào)整合的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，它將各種細(xì)胞信號(hào)與線粒體的生物發(fā)生和T細(xì)胞生物學(xué)聯(lián)系起來[， 2016]。
此外，H2能還原羥基自由基（•OH），而后者是自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的觸發(fā)器，因此，氫通過阻止自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，減少過氧化物及其最終產(chǎn)物[ 2016]。
另外，輔酶Q10也可能與H2的免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。 Akagi [2019]發(fā)現(xiàn)，72%接受氫療法的患者血液Co Q10水平升高。 Co Q10是線粒體呼吸鏈中必不可少的電子載體，它能將復(fù)合物I和II中的電子轉(zhuǎn)移到復(fù)合物III中，催化分子氫和•OH的結(jié)合形成水（H2O），中和•OH，減少•OH對(duì)線粒體的損害 [Xu 2020]。
需要指出的是，免疫細(xì)胞的衰老集中在單個(gè)淋巴細(xì)胞的表型特征上，其功能不一定在衰老過程中下降。與耗竭不同，衰老的免疫細(xì)胞不一定會(huì)逐漸降低所有免疫功能，而是一個(gè)高度動(dòng)態(tài)的重塑和適應(yīng)過程[Fulop 2010； Akagi 和Baba 2019）。 氫在這一適應(yīng)過程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。