本文報(bào)道了一例56歲女性患者的案例研究，該患者被診斷為結(jié)締組織病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓（CTD-PAH），正在等待肺移植。盡管接受了標(biāo)準(zhǔn)治療，但病情仍未緩解，因此開始采用氫氣療法作為輔助治療（18，19）。

本研究已獲得醫(yī)院機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)（IRB）的批準(zhǔn)，并遵循了相關(guān)指南（IRB編號(hào)：B202105106，批準(zhǔn)日期：2023年7月18日）。所有患者均已簽署書面知情同意書（編號(hào)：B202105106-24）。本研究遵循了本院的倫理標(biāo)準(zhǔn)以及《1964年赫爾辛基宣言》及其后續(xù)修正案或同等倫理標(biāo)準(zhǔn)。

詳細(xì)病例報(bào)告內(nèi)容

一名56歲女性患者因呼吸困難就診，需要補(bǔ)充氧氣。其病史可追溯至2013年7月，當(dāng)時(shí)她因呼吸困難、咳嗽伴黃痰入住胸科病房。隨后被診斷為干燥綜合征（20）并發(fā)間質(zhì)性肺?。↖LD）（21）和肺動(dòng)脈高壓（PAH）（22）（見表I）。當(dāng)時(shí)的胸部X光片顯示血管紋理增粗、肋膈角變鈍和心影增大（圖1A）。超聲心動(dòng)圖顯示肺動(dòng)脈（PA）收縮壓為99 mmHg，右心房和右心室擴(kuò)大，左心室（LV）呈D形，以及重度三尖瓣反流。胸部CT血管造影（CNYCT）未見充盈缺損，排除肺栓塞；同時(shí)顯示肺動(dòng)脈干、右心房（RA）和右心室（RV）擴(kuò)大，進(jìn)一步證實(shí)存在肺動(dòng)脈高壓（圖1E和F）?；颊叱霈F(xiàn)口干、眼干和舌黏膜裂紋等癥狀，Schirmer試驗(yàn)顯示雙眼（OU）濕潤(rùn)長(zhǎng)度<5 cm。小唾液腺活檢陽性，核醫(yī)學(xué)掃描顯示唾液腺功能受損，抗Ro抗體陽性，確診為干燥綜合征（表I）（20）。她開始服用Revatio（西地那非）（圖2），每日三次（TID），每次20 mg，以控制肺動(dòng)脈高壓，2016年因病情加重（7），加用Tracleer（波生坦）（圖2）。2017年，右心導(dǎo)管插入術(shù)（RHC）顯示平均肺動(dòng)脈壓（PAP）為39 mmHg，肺血管阻力（PVR）接近15 Woods單位，楔壓為4 mmHg，提示為毛細(xì)血管前型、I組、結(jié)締組織病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓（23）。右心導(dǎo)管插入術(shù)（RHC）報(bào)告使其能夠獲得Opsumit（馬昔騰坦）（圖2）的保險(xiǎn)賠付，每日一次（QD），每次10 mg，于2017年替換Tracleer（波生坦）。從2017年至2020年，她因需治療基礎(chǔ)疾病干燥綜合征而多次住院接受類固醇治療（6）。

表I.2013年8月22日，患者罹患間質(zhì)性肺病（ILD）、干燥綜合征以及肺動(dòng)脈高壓（PAH）伴心力衰竭（HF）。

圖1.患者臨床病程。（A）2013年8月7日的胸部X光片（CXR），顯示雙側(cè)肺野肺血管增多，間質(zhì)線增厚。（B）2024年4月12日的胸部X光片，顯示雙側(cè)肺部出現(xiàn)模糊陰影和支氣管擴(kuò)張，雙側(cè)肺底出現(xiàn)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。（C和D）2013年8月拍攝的高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描（HRCT）圖像，顯示磨玻璃樣模糊影和間質(zhì)線增厚。2013年8月拍攝的增強(qiáng)胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）顯示肺動(dòng)脈干擴(kuò)張至4.04 cm，以及右心房（RA）和右心室（RV）擴(kuò)張。

圖2.肺動(dòng)脈高壓治療的時(shí)間線。橙色方塊表示評(píng)估肺移植和心源性休克后體外膜肺氧合（ECMO）及氣管插管的時(shí)間。藍(lán)色方塊表示加用氫氣作為輔助治療后的病情穩(wěn)定。綠色高亮部分表示加用氫氣的時(shí)間。

肺動(dòng)脈高壓的治療基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（24），直至2017年（圖2），患者被認(rèn)為處于低風(fēng)險(xiǎn)至中風(fēng)險(xiǎn)，通過兩種藥物（西地那非+馬昔騰坦）進(jìn)行控制。她的病情保持穩(wěn)定，直至2020年10月，出現(xiàn)呼吸困難加重，伴有咳嗽和咳白痰，提示感染。2020年11月10日，患者出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸困難、冷汗和發(fā)紺，血氧飽和度（SpO2）降至70%，需通過面罩給予100%氧氣。血?dú)夥治龊蛯?shí)驗(yàn)室檢查顯示，乳酸水平為5.2 mmol/L，腦鈉肽（BNP）超過10,000 pg/mL，強(qiáng)烈提示心源性休克?；颊弑粶?zhǔn)備送入重癥監(jiān)護(hù)室（ICU），進(jìn)行氣管插管，并開始使用四種肺動(dòng)脈高壓藥物（圖2）。她的病情穩(wěn)定并有所好轉(zhuǎn)，避免了進(jìn)一步惡化。2020年11月12日，開始評(píng)估心肺移植。她的病情持續(xù)改善，于2020年11月13日停用升壓藥，11月14日拔管，11月21日轉(zhuǎn)入普通病房，氧氣供應(yīng)減至鼻導(dǎo)管2升/分鐘。后續(xù)右心導(dǎo)管插入術(shù)檢查仍顯示肺動(dòng)脈壓力升高，這可能是由于長(zhǎng)期高血壓導(dǎo)致右心負(fù)擔(dān)加重，最終導(dǎo)致衰竭。重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）治療后，她被轉(zhuǎn)診至國立臺(tái)灣大學(xué)醫(yī)院評(píng)估心肺移植。

回顧患者發(fā)病以來的記錄，可以明顯看出肺動(dòng)脈壓力持續(xù)升高，6分鐘步行測(cè)試的距離也逐漸縮短。目前，患者被歸類為高風(fēng)險(xiǎn)，仍需定期住院以控制病情。盡管病情相對(duì)穩(wěn)定，但住院期間她的主要訴求仍然是呼吸困難。體格檢查發(fā)現(xiàn)，患者患有輕度ILD濕啰音和提示嚴(yán)重心臟瓣膜病的全收縮期雜音，未發(fā)現(xiàn)其他顯著異常。2020年，加用萬他維（伊洛前列素）（圖2），劑量為10微克/毫升，每次2毫升。2023年5月，開始加用氫氣療法（每日1粒膠囊）（圖2）。氫氣膠囊（PURE HYDROGEN）購自和和生物科技有限公司（中國臺(tái)灣省臺(tái)北市）。每粒膠囊含有170毫克富氫珊瑚鈣，其中包含1.7×10^21個(gè)氫分子，這相當(dāng)于24杯每200毫升含1200 ppb氫（或0.6 mM氫）的水。加用氫膠囊輔助治療后，患者體內(nèi)CD127+ Treg細(xì)胞數(shù)量增加，抗Ro抗體減少，B細(xì)胞亞群減少（圖3和圖4），且臨床癥狀和體征趨于穩(wěn)定。服用氫膠囊后，未觀察到不良反應(yīng)或事件。采用流式細(xì)胞術(shù)和血清學(xué)檢查進(jìn)行全血分析，以評(píng)估氫療法前后免疫細(xì)胞和自身抗體的變化。對(duì)于后續(xù)的流式細(xì)胞術(shù)全血分析，使用標(biāo)準(zhǔn)熒光染料制備方法和含干燥試劑的熒光抗體試劑盒（美國加利福尼亞州布里亞市貝克曼庫爾特公司）制備血樣。方法、步驟、免疫表型分析及細(xì)胞分群均按照先前描述的程序進(jìn)行（17, 25, 26）。我們對(duì)氫療法前后的免疫表型標(biāo)志物進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)治療后CD127+ Treg細(xì)胞數(shù)量增加，B細(xì)胞亞群減少（圖3）。此外，本研究遵循CARE報(bào)告指南（2013年CARE清單）。

圖3. 氫氣療法前后的免疫表型變化

進(jìn)行了19次全血分析：氫氣療法前（截至2023年2月18日）和療法后（從2023年5月18日至2024年3月25日）。

(A) CD127+Treg百分比變化，顯示氫氣療法后呈上升趨勢(shì)。

(B) Tr1細(xì)胞百分比變化，顯示氫氣療法后呈上升趨勢(shì)。

(C) B細(xì)胞CD21+百分比變化，顯示氫氣療法后呈下降趨勢(shì)。

(D) 漿細(xì)胞CD19+IgM+百分比變化，顯示氫氣療法后呈下降趨勢(shì)。

(E) 轉(zhuǎn)換記憶B細(xì)胞CD21+百分比變化，顯示氫氣療法后呈下降趨勢(shì)。

(F) B細(xì)胞HLADR+百分比變化，顯示氫氣療法后呈下降趨勢(shì)。

(G) 漿細(xì)胞百分比變化，顯示氫氣療法后呈下降趨勢(shì)。

(H) 漿母細(xì)胞CD19+IgM+百分比變化，顯示氫氣療法后呈下降趨勢(shì)。

SM：轉(zhuǎn)換記憶（Switch Memory）。

圖4.氫氣治療前后抗Ro抗體的免疫表型變化。全血分析進(jìn)行了二十次：氫氣治療前（截至2023年3月6日）和治療后（從2023年5月18日至2024年5月20日）。氫氣治療后，抗Ro抗體顯示出下降趨勢(shì)。

結(jié)論

氫氣具有多方面的作用機(jī)制，包括強(qiáng)效的抗氧化、抗炎和抗凋亡效應(yīng)（8），因此氫氣治療疾病的潛力是充滿希望的。涉及Nrf2由H2激活的復(fù)雜相互作用表明，H2可能通過增強(qiáng)Nrf2活性及其下游抗氧化反應(yīng)間接減輕氧化應(yīng)激?？赡苄枰谂R床環(huán)境中進(jìn)一步調(diào)查Nrf2。氫氣在各種疾病中的廣泛應(yīng)用凸顯了其多功能性和安全性，這促使進(jìn)一步研究其作為新型治療方法的潛力。這在像CTD-PAH這樣的條件下尤其相關(guān)，其中氧化應(yīng)激和炎癥起著關(guān)鍵作用。