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自閉癥和氫氣療法

文章來源：admin發(fā)布日期：2023-07-27 17:54瀏覽次數(shù)：

氫氣治療自閉癥，目前只限于理論探討、臨床前和臨床試驗階段，氫氣對自閉癥是否有效完全沒有高級別甚至中等級別的證據(jù)。氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)和自閉癥存在一定關(guān)系，使用相關(guān)治療也有一些研究，但目前仍不能隨便給自閉癥患兒推薦使用氫氣。自閉癥和自閉癥家庭是非常弱勢群體，開展這類人群試驗時，一定要特別考慮對患者利益的保護。研究者不要過于積極推廣，一定要讓患者家庭認真了解這一領(lǐng)域的真實進展，不能給效應(yīng)任何承諾。千萬不要因為選擇這種試驗方法延誤更可靠療法如行為干預(yù)。
自閉癥譜系障礙 （ASD自閉癥） 是一種神經(jīng)發(fā)育障礙 ，其特征是由遺傳和/或環(huán)境因素引起的社交溝通障礙、重復(fù)行為、興趣受限以及感覺過敏/感覺過敏。近年來，炎癥和氧化應(yīng)激與自閉癥的發(fā)病機制有關(guān)。在本綜述中，我們討論了自閉癥病理生理學(xué)中的炎癥和氧化應(yīng)激，特別關(guān)注母體免疫激活（MIA）。母體免疫激活MIA是妊娠期自閉癥發(fā)病的常見環(huán)境危險因素之一。MIA在孕婦體內(nèi)誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致胎盤和胎兒大腦進一步發(fā)炎和氧化應(yīng)激。這些負面因素導(dǎo)致發(fā)育中的胎兒大腦的神經(jīng)發(fā)育障礙，隨后導(dǎo)致后代的行為癥狀。此外，我們還討論了抗炎藥和抗氧化劑在動物基礎(chǔ)研究和自閉癥臨床研究中的作用。本綜述為炎癥和氧化應(yīng)激在自閉癥發(fā)病機制中的參與提供了最新發(fā)現(xiàn)和新見解。
自閉癥是一種神經(jīng)發(fā)育障礙，可導(dǎo)致普遍的社交溝通異常、重復(fù)行為和興趣受限。自閉癥的病因被認為涉及復(fù)雜的多基因相互作用和可能的環(huán)境因素。最近報道，在美國，自閉癥的患病率為1/44（2.27%）。據(jù)報道，自閉癥的男女患病率為4：1。然而，迄今為止還沒有開發(fā)出有效的自閉癥治療方法。雖然已有報道稱自閉癥的早期干預(yù)可改善癥狀，但這些干預(yù)措施基于對癥治療，如認知行為療法。因此，早期治療和診斷方法的開發(fā)在自閉癥的管理中變得越來越重要。
在產(chǎn)前環(huán)境中，母體免疫激活（MIA）、應(yīng)激、藥物暴露和營養(yǎng)不良是影響后代健康的眾所周知的環(huán)境因素。這些環(huán)境因素與各種神經(jīng)發(fā)育障礙和精神疾病高度相關(guān)，包括自閉癥、注意力缺陷/多動障礙（ADHD）、精神分裂癥和抑郁。MIA還與誘導(dǎo)自閉癥發(fā)病機制相關(guān)的氧化應(yīng)激有關(guān)。氧化應(yīng)激是一種由于氧化還原狀態(tài)紊亂而產(chǎn)生自由基和過氧化物而損害細胞和其他器官的現(xiàn)象。一項meta分析研究報道，妊娠期母體感染與后代自閉癥風(fēng)險增加12%相關(guān)。此外，另一項meta分析研究報道，預(yù)防或安全治療母體感染可使自閉癥發(fā)病率降低12%-17%。此外，妊娠期感染2019年冠狀病毒?。–OVID-19）與MIA有關(guān)，可通過改變母體和胎兒免疫應(yīng)答導(dǎo)致自閉癥發(fā)病風(fēng)險。因此，對炎癥和氧化應(yīng)激在自閉癥發(fā)病機制中的作用的透徹認識也具有重要意義。
本文首先關(guān)注炎癥和氧化應(yīng)激引起的胎兒腦發(fā)育環(huán)境變化及其在自閉癥發(fā)病機制中的作用。接下來，我們將討論自閉癥發(fā)病機制中的炎癥和氧化應(yīng)激，并討論在基礎(chǔ)和臨床研究中使用抗炎藥和抗氧化劑作為自閉癥的潛在預(yù)防和治療劑的研究。此外，我們還討論了氫藥物的潛力，包括我們新開發(fā)的Si基制氫劑，該劑可在體內(nèi)持續(xù)有效地產(chǎn)生氫氣。我們已經(jīng)證明，硅基藥物可以預(yù)防母胎傳播和自閉癥小鼠模型中的炎癥和氧化應(yīng)激。預(yù)防和治療自閉癥發(fā)病機制中的神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激可能有效預(yù)防自閉癥的發(fā)作和胎兒和兒童的健康風(fēng)險。
 
 
圖2自閉癥發(fā)病機制中氧化應(yīng)激的模型圖。
 
 
圖3氧化應(yīng)激是自閉癥治療靶點
炎癥與氧化應(yīng)激的關(guān)系
如前幾節(jié)所述，炎癥和氧化應(yīng)激密切相關(guān)。炎癥過程誘發(fā)氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙，可加劇氧化應(yīng)激并引發(fā)負反饋，導(dǎo)致下游大腦發(fā)育異常及其功能障礙，導(dǎo)致自閉癥和ADHD等神經(jīng)發(fā)育障礙的發(fā)病機制。炎癥和氧化應(yīng)激是譜系，兩者都是生物體正常生理功能（如免疫力）所必需的，而過度炎癥和氧化應(yīng)激也是細胞和組織損傷的主要原因。這兩個因素對于理解自閉癥的發(fā)病機制和潛在的治療靶點都很重要。
分子氫作為抗炎和抗氧化劑的功能在基礎(chǔ)和臨床研究領(lǐng)域都引起了關(guān)注（圖3）。醫(yī)用氫氣在人類和動物中均具有抗氧化、抗炎、抗過敏和抗凋亡作用。氫選擇性地還原ROS中的羥基自由基（•OH），僅與羥基自由基反應(yīng)，因此可用作治療劑，而對人類氧化應(yīng)激和炎癥相關(guān)疾病無副作用。氫氣還具有中性、廉價和可滲透的優(yōu)點。
氫的生物效應(yīng)是多方面的。氫通過清除羥基自由基來減少氧化損傷、脂質(zhì)氧化、氧化損傷堿基8-OHdG的水平和基因突變。氫還可以減少氧化損傷和蛋白質(zhì)硝化（-O-NO）2） 或氮化 （-S-NO2）通過清除過氧亞硝酸鹽（ONOO−）。氫還可以降低參與炎癥和氧化應(yīng)激的炎性細胞因子水平，增加NFE2L2（NRF2）表達可降低人類和動物的氧化應(yīng)激。
氫療可通過多種方式進行，包括吸入氫氣（HG）、飲用富氫水（HRW）、注射富氫鹽水（HRS）、輸注含氫、進行氫氣浴、將HRS滴入眼睛以及增加細菌對腸道氫氣的產(chǎn)生。在人類和動物模型中已經(jīng)報道了醫(yī)用氫氣對大約200種不同疾病的潛在治療效果（圖4）。作為醫(yī)用氫，HG和HRW最常用于與腦缺血、癡呆、阿爾茨海默病、帕金森病、抑郁癥、脊髓損傷、神經(jīng)性疼痛、糖尿病、代謝綜合征、心血管疾病、肝損傷、線粒體疾病和其他類似疾病相關(guān)的臨床實踐和研究（圖4）。
值得注意的是，之前關(guān)于氫醫(yī)學(xué)的研究只關(guān)注氫的保護作用;然而，氫療，特別是長期氫干預(yù)，對正常狀態(tài)下生理功能的影響仍然在很大程度上是未知的。長期給藥的影響令人感興趣，因為在正常條件下氫對生理功能的影響在很大程度上被忽視了。大鼠長期給藥HG和HRW研究顯示無明顯不良反應(yīng)，但已有報道長期給藥可改變各種生化特征，如體重、血脂、肝功能和心肌功能標志物。此外，需要更仔細地考慮這種微妙變化對懷孕的影響。
 
 
圖4.氫醫(yī)學(xué)的臨床意義和局限性。在氫能醫(yī)學(xué)中，主要使用氫氣、氫水、含氫輸液。它以多種方式使用，包括針對炎癥和氧化應(yīng)激的疾病的治療劑（作為抗炎劑和抗氧化劑），保護和移植器官和組織。它已顯示出對 200 多種疾病的療效， 包括腦缺血， 抑郁癥， 和癡呆.

硅基制氫劑

本節(jié)將討論針對炎癥和氧化應(yīng)激的潛在新型治療藥物。利用氫藥物的原理，我們最近開發(fā)了一種硅基制氫劑（Si基劑），可以在類似于腸道的條件下與水反應(yīng)，連續(xù)產(chǎn)生大量氫氣（高達36mL/g）。Si及其反應(yīng)產(chǎn)物二氧化硅是無毒的，能夠口服這種硅基試劑。Si基制劑產(chǎn)生的腸道氫的保護作用已在母胎傳播和MIA動物模型中報道。由于氫氣是在胃腸道系統(tǒng)中產(chǎn)生的，因此它可以在物理上和容易地輸送到子宮和胎兒。因此，我們的硅基試劑可以預(yù)防與炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)的健康風(fēng)險。
在我們之前的研究中，我們證明了使用自閉癥模型的受MIA影響的小鼠后代的社交溝通通過基于Si的藥物得到改善。一般來說，MIA后代小鼠被用作自閉癥模型小鼠，導(dǎo)致出生后階段超聲發(fā)聲（USV）的數(shù)量減少。然而，當懷孕小鼠在誘導(dǎo)MIA之前接受Si基藥物的預(yù)防性治療時，MIA小鼠后代中下降的USV數(shù)量得以恢復(fù)。Si基藥物還抑制MIA小鼠PFC中Ifna1和Il6等炎癥基因的表達，這表明Si基試劑是保護胎兒免受自閉癥中MIA相關(guān)炎癥的潛在藥物。
為了進一步研究我們的硅基藥物的神經(jīng)保護作用，我們分析了母嬰傳播的小鼠模型。病毒和細菌的母嬰傳播會增加兒童流產(chǎn)和各種疾病的風(fēng)險。這種傳播可導(dǎo)致嬰兒感染和疾病，或通過胎盤誘導(dǎo)人類炎癥免疫應(yīng)答。用Si基藥物治療的妊娠小鼠由于母嬰傳播以及胎盤炎癥和中性粒細胞浸潤的抑制，流產(chǎn)率較低[30]。Si基試劑還抑制小鼠胎盤中的Il6表達，并誘導(dǎo)抗氧化和抗凋亡基因如Hmox1和Ptgs2的表達，這表明硅基試劑可保護胎兒免受與母嬰傳播相關(guān)的炎癥。
我們的研究結(jié)果需要進一步驗證，但結(jié)果表明，基于Si的藥物可以通過抑制小鼠的炎癥來保護胎兒免受MIA和母嬰傳播，這表明基于Si的藥物可能可作為MIA引起的自閉癥的預(yù)防劑。因此，我們計劃驗證Si基藥物在各種自閉癥模型動物中的功效，并驗證其在懷孕小鼠及其后代中的安全性。因此，雖然我們尚未就氫藥物是否有益于治療自閉癥展開辯論，但結(jié)果表明MIA動物模型已獲得預(yù)防作用。
結(jié)論
在本綜述中，我們討論了神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激作為自閉癥發(fā)病機制的危險因素。產(chǎn)前環(huán)境不僅是胎兒發(fā)育的敏感期，也是神經(jīng)發(fā)育障礙和精神疾病等疾病發(fā)作的易危期。MIA是自閉癥發(fā)病的環(huán)境因素之一，在后代中誘發(fā)神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激，并在胚胎階段直接或間接損害胎盤和胎兒大腦（圖1）。此外，據(jù)報道，由MIA或其他因素引起的后代氧化應(yīng)激增加也與自閉癥的發(fā)病機制有關(guān)（圖2）。因此，作為針對自閉癥發(fā)病機制的神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激的防御策略的未來方向，抗炎劑和/或抗氧化劑可能是可行的選擇（圖3和圖4）。然而，尚未證明MIA中氧化應(yīng)激的增加是由炎癥直接誘導(dǎo)的，并且可能是炎癥引起的繼發(fā)性方面。未來的研究需要澄清這一點。
另一方面，母親的身體在懷孕期間處于特殊的免疫環(huán)境下，這與正常狀態(tài)不同，母親的免疫系統(tǒng)高度參與懷孕從植入到分娩的成功進展。例如，IL-6在正常著床期間在子宮內(nèi)上調(diào)。氧化應(yīng)激對于維持發(fā)育過程中的正常生理功能也是必不可少的，并且在懷孕期間起著至關(guān)重要的作用。因此，應(yīng)更仔細地考慮懷孕期間長期服用抗炎劑和/或抗氧化劑的效果。事實上，大鼠長期給予氫氣氫水已有報道，它導(dǎo)致了體重、代謝和生化血清標志物的變化。與人類胎齡相對應(yīng)的長期影響在小鼠和大鼠等動物模型中很難觀察到。最后，我們希望在不久的將來建立一種使用抗炎劑和/或抗氧化劑治療自閉癥和神經(jīng)發(fā)育障礙的治療方法，以懷孕和新生兒期為目標。