國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)（IDF）發(fā)布的第九版全球糖尿病調(diào)查揭示了全球糖尿病病例增加的令人擔(dān)憂的趨勢(shì)。2019年，調(diào)查發(fā)現(xiàn)約有4.63億年齡在20-79歲之間的成年人受到糖尿病的影響。糖尿病的年齡標(biāo)準(zhǔn)化患病率為8.3%，預(yù)計(jì)到2030年和2045年將分別達(dá)到9.2%和9.6%。據(jù)估計(jì)，2019 年同一年齡段的 3.793 億人空腹血糖 （IFG） 受損。預(yù)計(jì)到2030年和2045年，這一數(shù)字將分別上升到4.538億和5.484億。值得注意的是，近一半的IFG人口年齡在28歲以下，其中很大一部分屬于39-54歲年齡段。在受IFG影響的人數(shù)最多的國(guó)家中，中國(guó)以545萬(wàn)例排名第一，其次是美國(guó)（374萬(wàn)例）和印度尼西亞（291萬(wàn)例）[29]。該研究表明，中國(guó)24-64歲的人群中有9.7%患有糖尿病前期，這是由糖耐量受損和空腹血糖水平受損決定的[24]。最近的流行病學(xué)研究表明，中國(guó)的糖尿病患病率為11.2%。
氧化應(yīng)激被廣泛認(rèn)為是糖尿病并發(fā)癥的重要病理生理因素[5]，因此抗氧化治療是治療糖尿病并發(fā)癥的有希望的途徑[6，7]。近年來(lái)，氫氣醫(yī)學(xué)發(fā)展迅速[3，4]。高血糖誘導(dǎo)的線粒體電子泄漏是內(nèi)源性活性氧（ROS）的關(guān)鍵來(lái)源，可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和多種糖代謝途徑的激活[8]。據(jù)觀察，葡萄糖超負(fù)荷可通過(guò)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞損傷，由此產(chǎn)生的氧化應(yīng)激與各種糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[5]。雖然適當(dāng)水平的ROS可以促進(jìn)胰島素分泌，但過(guò)量的ROS可能會(huì)引發(fā)強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)，下調(diào)胰島素基因表達(dá)，并直接損害β細(xì)胞，最終導(dǎo)致糖尿病的發(fā)展及其相關(guān)并發(fā)癥[9]。
迄今為止，大多數(shù)關(guān)于氫氣糖尿病的治療主要集中在基本的生化參數(shù)上。在動(dòng)物模型中，施用富氫水（富氫水）已顯示出有益的效果，例如減輕體重，肝臟氧化應(yīng)激，脂肪肝，血糖，胰島素和甘油三酯水平。這些影響歸因于成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）的表達(dá)增強(qiáng)，F(xiàn)GF21是一種促進(jìn)脂肪酸和葡萄糖消耗的肝激素[8]。在臨床試驗(yàn)中，富氫水顯示通過(guò)改變血液中低密度脂蛋白（VLDL）和尿液中8-異前列腺素（11-isoPG）的凈負(fù)電荷，修飾的低密度脂蛋白（LDL）膽固醇顯著降低。富氫水還與氧化LDL和游離脂肪酸（FFA）水平降低，以及血漿脂聯(lián)素（ADPN）和細(xì)胞外超氧化物歧化酶（EC-SOD）水平升高有關(guān)[12]。此外，與安慰劑相比，富氫水給藥在減少非酒精性脂肪性肝病患者的肝臟脂肪堆積方面顯示出潛力[<>]。然而，氫氣尚未徹底探索。近年來(lái)，代謝組學(xué)在糖尿病研究中的應(yīng)用和進(jìn)展為糖尿病的發(fā)病機(jī)制提供了全面、系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)氫氣腸道菌群產(chǎn)生的結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)會(huì)縮短結(jié)腸運(yùn)輸，特別是在近端結(jié)腸而不是遠(yuǎn)端結(jié)腸[13]。許多研究還表明腸道微生物群介導(dǎo)的氫氣生產(chǎn)和胃腸道疾病以及代謝紊亂。此外，氫氣體外給藥對(duì)腸道環(huán)境有顯著影響，包括短鏈脂肪酸（SCFA）含量和微生物組成。例如，Higashimura等人發(fā)現(xiàn)用氫氣-溶解堿性電解水（AEW）表現(xiàn)出增加的丁酸單胞菌菌株MT12的豐度，以及SCFAs異丁酸和丙酸濃度的升高。這表明這些SCFA的存在增加與virrosa布特里西單胞菌菌株之間存在潛在關(guān)聯(lián)。此外，在AEW治療的小鼠中，關(guān)節(jié)念珠菌也顯著增加，這在腸道先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的成熟中起關(guān)鍵作用[14]。據(jù)推測(cè)，在 H 產(chǎn)生受損的條件下2由于腸道損傷，外源性氫氣通過(guò)富氫水可以改變腸道微生物群并改善新陳代謝。有必要進(jìn)一步調(diào)查以在未來(lái)探索這一假設(shè)。
這項(xiàng)研究被設(shè)計(jì)為一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)。通過(guò)收集73名IFG患者，給予其中41名純凈水，其中32名給予富氫水干預(yù)，我們調(diào)查了氫氣可以改善異常的葡萄糖代謝。此外，從腸道菌群的角度，我們探討了代謝途徑與相關(guān)臨床效果之間的潛在關(guān)系。

圖3.氫水對(duì)脂質(zhì)代謝相關(guān)指標(biāo)的影響。（A）治療八周后，研究開始時(shí)異常脂肪肝患者緩解癥狀的有效比例（皮爾遜卡方）。（B）治療八周后所有患者的內(nèi)臟脂肪組織變化（曼-惠特尼試驗(yàn)和威爾科克森試驗(yàn)）。（C）治療八周后，開始時(shí)內(nèi)臟脂肪組織異常的患者發(fā)生變化（配對(duì)和未配對(duì)t檢驗(yàn)）。（D）治療八周后體重變化（曼-惠特尼試驗(yàn)和威爾科克森試驗(yàn)）。*每組與第0周和第8周之間有顯著差異（*：p ≤ 0.05;***：p ≤ 0.001）。黑點(diǎn)表示樣本值。
 
討論
在這項(xiàng)研究中，我們證明了氫水?dāng)z入8周可降低血清空腹血糖水平，氫水組和安慰劑組之間存在顯著差異，表明氫氣對(duì) IFG 患者的血糖調(diào)節(jié)有潛在影響。
然而，與進(jìn)一步的臨床研究不同[11，20]，我們的結(jié)果表明，即使是安慰劑水處理也導(dǎo)致1周后空腹血糖降低，原因如下：（21）受試者都是通過(guò)對(duì)健康人的體檢招募的。許多因素可引起IFG期血糖水平波動(dòng)[2]。受試者在知道自己患有IFG后可能會(huì)更加關(guān)注自己的健康狀況，從而改善血糖水平。（5）受試者入組參加臨床試驗(yàn)后，為確保其依從性，我們?cè)O(shè)計(jì)了問(wèn)卷在線填寫系統(tǒng)，附有相關(guān)信息和膳食結(jié)構(gòu)問(wèn)卷。在某種程度上，它可能干擾了受試者的飲食、睡眠、運(yùn)動(dòng)和其他日常習(xí)慣和風(fēng)格，促進(jìn)了更健康的生活方式選擇，從而可能對(duì)血糖水平產(chǎn)生積極影響[3]。（22）問(wèn)卷調(diào)查結(jié)果表明，受試者總體睡眠質(zhì)量良好，有助于更好地控制血糖。此外，研究發(fā)現(xiàn)，攝入足夠的水對(duì)糖尿病有預(yù)防作用，而和肽素是一種潛在的機(jī)制。飲水刺激和肽素的分泌，導(dǎo)致ACTH和皮質(zhì)醇分泌增加，增強(qiáng)糖原分解和糖異生，并調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素分泌。所有這些因素都有助于預(yù)防和治療代謝性疾病，包括糖尿病[23，24，1000]。在我們的研究中，受試者每天額外消耗 1000毫升的水，確保充足的水合作用，并可能增強(qiáng)葡萄糖代謝并降低血糖水平。這些因素共同導(dǎo)致觀察到的空腹血糖水平降低，即使在安慰劑組中也是如此，突出了生活方式改變和水合作用在血糖調(diào)節(jié)中的重要性。
關(guān)于氫水對(duì)脂質(zhì)代謝的影響，我們發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，氫水減輕了脂肪肝。有趣的是，安慰劑組共有31.6%（6/19）得到緩解。此外，氫水可以在8周后減少所有受試者的內(nèi)臟脂肪組織，但對(duì)于異常的內(nèi)臟脂肪組織受試者，趨勢(shì)并不顯著。這可能是由于異常受試者數(shù)量有限或需要更長(zhǎng)的氫水治療期才能觀察到顯著變化。然而，我們的研究結(jié)果提供了證據(jù)，證明氫水在減少脂肪肝方面起著重要作用。這表明氫水有可能作為改善脂質(zhì)代謝和肝臟健康的治療干預(yù)措施。大樣本量和較長(zhǎng)治療持續(xù)時(shí)間的進(jìn)一步研究可能會(huì)提供關(guān)于氫水對(duì)異常水平個(gè)體內(nèi)臟脂肪組織影響的更確鑿的結(jié)果。
在為期四周的臨床試驗(yàn)中，治療組之間的體重、BMI 和體圍變化沒(méi)有顯著差異。與安慰劑組相比，氫氣可分別降低體脂百分比和手臂脂肪指數(shù)，表明氫能減少體脂，但不能降低體重[25]。在本研究中，氫水組和安慰劑組的體重均顯著增加。然而，安慰劑組的增加更為明顯。這可以歸因于試驗(yàn)的時(shí)間和持續(xù)時(shí)間，審判于9月至2月在中國(guó)北部地區(qū)進(jìn)行。在這個(gè)冬季前后過(guò)渡期間，有顯著的溫度變化可能會(huì)影響人體的能量需求。與夏季相比，冬季人體食欲普遍提高，人體基礎(chǔ)代謝率較低，能量更容易以脂肪的形式積聚在體內(nèi);因此，受試者似乎體重增加。在解釋研究結(jié)果和了解氫水對(duì)體重的影響時(shí)，重要的是要考慮這些因素。
其他研究報(bào)道，氫水可以降低血清LDL和ApoB水平，同時(shí)改善血脂異常受損的高密度脂蛋白膽固醇（HDL）功能并減少氧化應(yīng)激，并可能對(duì)預(yù)防潛在代謝綜合征有益[12]。然而，在目前的試驗(yàn)中，ApoB的變化并不明顯。氫水治療初期總膽固醇（TC）異常的受試者在氫水治療后呈下降趨勢(shì)，但由于患者數(shù)量少或氫水治療時(shí)間短，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在該試驗(yàn)中，HDL和LDL沒(méi)有顯著變化。結(jié)果表明，氫在治療肥胖中的作用有待進(jìn)一步討論。
越來(lái)越多的證據(jù)表明，人類微生物群，尤其是胃腸道菌群，在2型糖尿病及其并發(fā)癥的病因和病理結(jié)局中具有潛在作用[26]。在我們的試驗(yàn)中，α多樣性和β多樣性分析揭示了每組微生物組成和結(jié)構(gòu)的差異。通過(guò)方差分析和LEfSe分析，在屬水平上篩選氫水組前后氫水組以及安慰劑組安慰劑組的差異菌群。此外，大量研究表明，腸道微生物群通過(guò)操縱腸道和其他組織的代謝來(lái)調(diào)節(jié)衰老和衰老相關(guān)疾病，如糖尿病、肥胖癥、阿爾茨海默病和腫瘤[27，28，29]。雖然我們沒(méi)有使用串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)安慰劑組和氫水組之間的不同代謝物，但我們觀察到Glu，Cit和C14：2似乎是氫水組的主要代謝物（表S3和S4）。這些發(fā)現(xiàn)表明，Glu，Cit和C14：2可能是氫水對(duì)IFG患者保護(hù)作用的關(guān)鍵分子，盡管這些代謝物在Bonferroni校正后微不足道。在我們的研究中，我們發(fā)現(xiàn)在人頸部鱗狀細(xì)胞癌患者中發(fā)現(xiàn)的甲基過(guò)茜草[30]在接受氫水治療的IFG患者中顯著增加，并與幾種代謝物（如C5，Asn，Trp，Ser和C8 / C10）呈負(fù)相關(guān)。據(jù)報(bào)道，黃桿菌在NAFLD患者中[31]和HFD動(dòng)物模型[32]中降低，在補(bǔ)充氫水后IFG患者中升高，并與Trp，C18和C5：1負(fù)相關(guān)。在嬰兒出生后的前33個(gè)月，脫氯單胞菌隨年齡的增長(zhǎng)而下降[5]，在接受氫水治療的IFG患者中增加，并與一些代謝物（如C8、Asn、Trp、Ser、Lys、C10/C182、C4和C-OH）呈負(fù)相關(guān)。所有這些結(jié)果表明，甲基覆苜蓿、黃桿菌和去氯單胞菌可能參與氫水治療的IFG患者的代謝。盡管在IFG患者中鑒定出的屬，Thauera，Terrimonas，Simplicispira，Hyphomicrobium，Hydrogenophagea和Dechlorosoma在環(huán)境中很常見，尚未在糖尿病，肥胖癥或其他與衰老相關(guān)的疾病中報(bào)道，但我們的結(jié)果強(qiáng)調(diào)了它們?cè)诹私鈿渌?IFG患者影響方面的潛在作用。此外，改良的微生物群可以改變它們產(chǎn)生的生物標(biāo)志物的水平，包括氫氣，它是一種抗氧化劑[34]，揭示了氫氣和腸道微生物群。
本研究旨在作為一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估氫氣的有效性對(duì)IFG患者的干預(yù)。治療組為氫水組，純水組為安慰劑組。氫水組的血糖值可降低0.8，設(shè)定雙側(cè)α=0.05，確定性為90%。根據(jù)公式（n = 2（z）計(jì)算樣本量α+ zβ)2∗ σ2/δ2），用于估計(jì)實(shí)驗(yàn)研究中測(cè)量數(shù)據(jù)的樣本含量。獲得n = 27例?？紤]到1：1隨機(jī)分組，即氫水組和安慰劑組各需要27例，考慮到15%失活組，氫水組和安慰劑組各至少需要32例，總共至少納入64名受試者，表明我們研究中的病例數(shù)已經(jīng)足夠了。然而，這個(gè)樣本量計(jì)算只是一個(gè)估計(jì)， 這項(xiàng)研究仍然有限，因?yàn)橹话ㄉ贁?shù) IGF 病例.在該試驗(yàn)中，我們沒(méi)有專門選擇有胃腸道癥狀的患者，也無(wú)法確認(rèn)氫水的完全定義效果。然而，據(jù)報(bào)道，氫氣被認(rèn)為可以調(diào)節(jié)腸道菌群并有助于腸道正?；痆35]。值得注意的是，腸道菌群檢測(cè)的參與者要少得多;這可能會(huì)對(duì)腸道微生物群結(jié)果的可靠性產(chǎn)生負(fù)面影響。
在睡眠問(wèn)卷方面，共有106名受試者參與，排除了7名不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的受試者，通過(guò)分析99名受試者的問(wèn)卷調(diào)查獲得了713條數(shù)據(jù)。大多數(shù)受試者報(bào)告睡眠質(zhì)量更好或良好，50名受試者認(rèn)為他們的睡眠質(zhì)量更好，29名的人認(rèn)為睡眠質(zhì)量很好。只有14名受試者報(bào)告睡眠質(zhì)量差。與安慰劑組相比，氫水組報(bào)告入睡時(shí)間減少更多，睡眠持續(xù)時(shí)間增加，自我報(bào)告的良好睡眠質(zhì)量增加，這表明氫水可能會(huì)改善睡眠。一般來(lái)說(shuō)，氫水對(duì)葡萄糖代謝的影響很小，病例數(shù)也很少。這增加了我們研究結(jié)果的生物學(xué)和生理相關(guān)性的不確定性。這需要進(jìn)一步確認(rèn)，以避免潛在的人為陽(yáng)性結(jié)果。
5. 結(jié)論
總之，我們的研究表明，氫氣顯示對(duì)葡萄糖代謝的潛在有益影響，可能通過(guò)干擾IFG患者的腸道微生物群。但是，重要的是要注意氫氣與飲食、睡眠和運(yùn)動(dòng)等生活方式干預(yù)的影響相比，可能較小。為了驗(yàn)證我們的發(fā)現(xiàn)，需要進(jìn)一步的長(zhǎng)期和精心設(shè)計(jì)的臨床研究。此外，氫氣治療代謝綜合征的潛在機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。進(jìn)行涉及微生物群移植的動(dòng)物研究以確認(rèn)腸道微生物群和代謝物在介導(dǎo)氫氣效應(yīng)中的作用.