氫氣治療耳聾的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)有很多，但對(duì)人類耳聾的研究非常少，突聾是一種常見(jiàn)疾病，臨床上使用激素和高壓氧治療效果不理想。本研究發(fā)現(xiàn)3%的氫氣吸入每天2次，每次1小時(shí)，連續(xù)吸入6天。治療后1月比對(duì)照組明顯不同，治療后3月仍然有差異，雖然按照統(tǒng)計(jì)學(xué)差異只有（p=0.06）。但考慮到其他相關(guān)數(shù)據(jù)的支持，仍然可以認(rèn)為氫氣治療有效。分析本研究應(yīng)該考慮的關(guān)鍵因素有，首先，本研究使用的氫氣劑量比較低。氫氣只有3%。治療時(shí)間比較短，每天2小時(shí)，6天。如此短時(shí)間低濃度的氫氣治療，仍然產(chǎn)生了治療效果，這就非常了不得了。我們可以考慮，如果治療濃度增加，如果治療時(shí)間延長(zhǎng)，理論上效果會(huì)更好。其次，這種治療是在臨床治療基礎(chǔ)上的效果。激素也使用了，而且在效果不理想的情況下還局部注射。也就是說(shuō)，本次發(fā)現(xiàn)的氫氣效果是在目前臨床有效治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步效果。這樣的效果其實(shí)是被臨床治療屏蔽后的治療效果。說(shuō)明氫氣的真正治療效果遠(yuǎn)超過(guò)這個(gè)研究所提供的數(shù)據(jù)。再次，我們發(fā)現(xiàn)治療3月后的兩組差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其實(shí)是按照0.05作為標(biāo)準(zhǔn)，而本研究數(shù)據(jù)是0.06.已經(jīng)有非常大非常大可能存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異了。而且研究規(guī)模如此小的情況下，而治療1月有差異。3月后由于個(gè)體恢復(fù)產(chǎn)生的效應(yīng)被屏蔽效應(yīng)。最后，本研究試驗(yàn)時(shí)，病人已經(jīng)發(fā)病后數(shù)日。這也是影響治療效果的一個(gè)因素。
總之，本研究結(jié)果告訴我們。使用氫氣對(duì)人類突聾具有治療效果，這將是許許多多突聾患者的福音。很久沒(méi)有看到讓人激動(dòng)的氫氣臨床研究論文了。隨著防疫進(jìn)入新階段，推廣氫氣健康醫(yī)學(xué)應(yīng)該早做好準(zhǔn)備。為人人享有氫健康而努力。
3%氫氣吸入有效治療突聾的臨床RCT
岡田正弘等
1愛(ài)媛大學(xué)醫(yī)學(xué)研究生院頭頸外科耳鼻喉科
背景：氫 （氫）已被報(bào)道可有效減少由于動(dòng)物研究中的多種原因引起的聽(tīng)力損失。然而，沒(méi)有研究檢查氫治療人類聽(tīng)力損失。因此，我們研究了氫氣是否對(duì)治療特發(fā)性突發(fā)性感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失（突聾）有效。
材料和方法：2019 年 6 月至 2022 年 3 月期間，我們?cè)?strong>六家醫(yī)院進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。研究方案和試驗(yàn)注冊(cè)已在日本臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（jRCT，No.jRCTs06119004）。我們隨機(jī)分配突聾患者接受氫氣（氫組）或空氣作為安慰劑（對(duì)照組）通過(guò)吸入結(jié)合全身性糖皮質(zhì)激素和前列腺素E1的治療。主要結(jié)局是治療后3個(gè)月的聽(tīng)力閾值和聽(tīng)力閾值變化。相比之下，次要結(jié)局包括預(yù)后良好（完全康復(fù)或明顯改善）的患者比例。
結(jié)果：65例突聾患者（氫氣組 31例和對(duì)照組34例）分別納入本研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后氫氣組聽(tīng)力閾值顯著低于對(duì)照組，治療三個(gè)月后兩組相差不顯著；聽(tīng)力閾值改變治療后和治療后3月均顯著不同。
結(jié)論：這是第一次研究氫氣吸入治療人類突聾。結(jié)果表明，氫氣吸入治療對(duì)突聾治療有效。氫氣有望成為突聾這種難治性疾病的治療方法。
介紹
特發(fā)性突發(fā)性感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失 （突聾） 是一種病因不明的感音神經(jīng)性聽(tīng)力功能障礙，其特征是突然發(fā)作，主要是單側(cè)聽(tīng)力損失。日本最近一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，突聾的發(fā)病率為每10萬(wàn)人中有60.9人。突聾的發(fā)病機(jī)制仍然未知。皮質(zhì)類固醇、高壓氧治療、血管擴(kuò)張劑和鼓室內(nèi)類固醇注射通常用于治療突聾。盡管這些治療方法已被提出，但突聾的預(yù)后仍然不理想。
氫分子（氫）是一種抗氧化劑，在人體臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)預(yù)防氧化應(yīng)激疾病，例如腦梗塞，心肌梗塞，心臟驟停后綜合征，COVID-19患者呼吸功能和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。此外，據(jù)報(bào)道，氫可有效減少由于短暫性耳蝸缺血，噪聲和耳毒性劑后聽(tīng)力下降。Ogawa等報(bào)告說(shuō)，氫在動(dòng)物模型中對(duì)耳蝸缺血引起的聽(tīng)力損失有效，而缺血被認(rèn)為是突聾的主要原因。
在動(dòng)物研究中，短暫性耳蝸缺血通過(guò)三磷酸腺苷（ATP）供應(yīng)的消耗，谷氨酸興奮性毒性和自由基產(chǎn)生的細(xì)胞損傷來(lái)誘導(dǎo)聽(tīng)力損失。如 氫可以選擇性清除短暫性缺血后產(chǎn)生的過(guò)氧亞硝酸鹽和羥基自由基，對(duì)突聾治療具有潛在有效性。然而，氫氣對(duì)感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失的治療作用尚未在人類中報(bào)道。
先前使用氫吸入，氫氣濃度常見(jiàn)為1.3-3%。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究報(bào)告稱，3% 氫氣（每天兩次，每次1小時(shí)）對(duì)急性腦梗塞患者有效。更重要的是，氫氣沒(méi)有其他治療藥物如糖皮質(zhì)激素的常見(jiàn)副作用。本研究假說(shuō)為，氫氣吸入能安全治療突聾。本研究使用3%的氫氣每天吸入6天作為治療方法。
研究設(shè)計(jì)
這項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)臨床試驗(yàn)已獲得愛(ài)媛大學(xué)認(rèn)證審查委員會(huì)（編號(hào) 19EC002）的批準(zhǔn)，于 2019 年 6 月至 2022 年 3 月在日本愛(ài)媛縣的6家醫(yī)院進(jìn)行。研究方案和試驗(yàn)注冊(cè)已在日本臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（jRCT，No.jRCTs06119004）。此外，還獲得了患者的書(shū)面知情同意。
研究人群
在日本6家醫(yī)院（愛(ài)媛大學(xué)醫(yī)院、愛(ài)媛縣立中央醫(yī)院、愛(ài)媛縣立新居濱醫(yī)院、宇和島市立醫(yī)院、高之子醫(yī)院和松山紅十字會(huì)醫(yī)院）被診斷為突聾的患者，年齡≥18歲，并在發(fā)病后14天內(nèi)到醫(yī)院就診的患者被納入本研究。突聾被定義為在3天內(nèi)形成的至少三個(gè)測(cè)試頻率上約30分貝（dB）的單側(cè)感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失。所有患者均接受磁共振成像和耳聲發(fā)射失真產(chǎn)物，以預(yù)防耳蝸后病變或功能性聽(tīng)力損失。被診斷患有其他疾病的患者，包括前庭神經(jīng)鞘瘤、梅尼埃病或鵜鶘瘺，均被排除在這項(xiàng)研究之外。數(shù)據(jù)不完整的患者也被排除在這項(xiàng)研究之外。
研究干預(yù)
患者被隨機(jī)分配（1：1）接受氫氣通過(guò)吸入（氫組）或安慰劑（吸入空氣，對(duì)照組）。隨機(jī)分組，根據(jù)聽(tīng)力閾值（≥60 dB vs. <60 dB）和年齡（≥65 vs. <65 歲）對(duì)受試者進(jìn)行分層。
所有患者均接受全身性糖皮質(zhì)激素和前列腺素E1（PGE1）治療。劑量為60，40和20mg的潑尼松龍分別以3天的間隔依次給藥，而靜脈內(nèi)PGE1給藥6天。然而，當(dāng)全身給予糖皮質(zhì)激素后聽(tīng)力恢復(fù)不足時(shí)，如果需要，應(yīng)進(jìn)行鼓室內(nèi)注射地塞米松（每周三次）。此外，氫通過(guò)連接到鼻子的套管吸入氣體1小時(shí)，每天兩次，持續(xù)6天。特別是，氫吸入氣體是通過(guò)使用氫氣供應(yīng)裝置（MHG-2000α，MiZ有限公司，日本鐮倉(cāng)）電解水產(chǎn)生的，該裝置包括電解室，膜和電極板。The 氫從陰極表面產(chǎn)生氣體，并調(diào)節(jié)到每分鐘2L的體積以保持氫氣濃度為3%。相比之下，在對(duì)照組中使用安慰劑設(shè)備吸入空氣而不是氫氣。
研究人員在每家醫(yī)院收集數(shù)據(jù)，包括年齡，并發(fā)癥，患側(cè)，從發(fā)病到治療的天數(shù)和聽(tīng)力閾值。
隨機(jī)化
每家醫(yī)院的研究人員使用傳真將患者登記到愛(ài)媛大學(xué)醫(yī)院的臨床治療試驗(yàn)中心。然后，該中心的研究協(xié)調(diào)員生成了一個(gè)唯一編號(hào)，并將患者隨機(jī)分配到“A”或“B”組。隨機(jī)化時(shí)間表按聽(tīng)力閾值（≥60 dB vs. <60 dB）和年齡（≥65 歲 vs. <65 歲）分層，以四個(gè)為一組，使用研究隨機(jī)發(fā)生器。研究人員和患者對(duì)隨機(jī)化時(shí)間表均不知情（雙盲）。協(xié)調(diào)員將分配的小組傳真給研究人員。患者用標(biāo)有“A”或“B”的供氣裝置治療。此標(biāo)簽由MiZ有限公司執(zhí)行。研究調(diào)查人員、研究協(xié)調(diào)員、患者和護(hù)理人員對(duì)這種標(biāo)簽不知情。
研究結(jié)果
使用純音聽(tīng)力圖（PTA）在治療后1個(gè)月和3個(gè)月估計(jì)聽(tīng)力結(jié)果。這項(xiàng)研究將重度和輕度定義為初始聽(tīng)力閾值（平均值分別為250、500、1 k、2 k和4 k Hz閾值）≥分別為60 dB和<60 dB。
主要結(jié)局，是聽(tīng)力閾值及其從發(fā)病到治療后3個(gè)月的變化。
次要結(jié)局：（1）聽(tīng)力閾值及其從發(fā)病到治療后1個(gè)月的變化，（2）良好聽(tīng)力預(yù)后的比例（完全恢復(fù)和顯著改善），（3）基于初次就診時(shí)聽(tīng)力閾值嚴(yán)重程度的聽(tīng)力結(jié)果（<60 dB vs. ≥60 dB），（4）聽(tīng)力結(jié)果，這取決于包括高血壓在內(nèi)的并發(fā)癥， 高脂血癥和糖尿病，以及（5）吸入H的副作用和安全性2氣。我們使用了日本厚生省定義的突聾聽(tīng)力改善標(biāo)準(zhǔn)。
統(tǒng)計(jì)分析
結(jié)果

總體而言， 2019 年 6 月至 2020 年 12 月期間82名患者同意參與研究（圖1），并被隨機(jī)分配到氫或?qū)φ战M。氫氣組中一名患者和對(duì)照組1名患者撤回同意，而氫氣組有39名和對(duì)照組41名患者分別完成了干預(yù)。此外，氫氣組8名患者分別因?yàn)殄e(cuò)過(guò)了3個(gè)月的隨訪（n = 3），數(shù)據(jù)不完整（n = 4）和梅尼埃病的診斷（n = 1），被排除在分析之外。對(duì)照組中的7名患者也因錯(cuò)過(guò)3個(gè)月的隨訪（n = 6）和數(shù)據(jù)不完整（n = 1）而被排除在外。最終，65 名患者（氫氣組 31 名和對(duì)照組 34 名2）分別納入最終的分析。
主要結(jié)局
主要結(jié)局是治療后3個(gè)月的聽(tīng)力閾值和聽(tīng)力閾值的變化。值得注意的是，氫氣組和對(duì)照組，治療后 3 個(gè)月的聽(tīng)力閾值氫氣組為 39.0 dB（95% CI：28.7–49.3），對(duì)照組 49.5 dB（95% CI：40.3–58.7），但兩組間的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.06）（圖2A）。然而，從初次就診到治療后3個(gè)月的聽(tīng)力閾值變化氫氣組為32.7 dB（95%CI：24.2-41.3），對(duì)照組為24.2 dB（95%CI：18.1-30.3），兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.048）（圖2B）。 圖2.聽(tīng)力結(jié)果。（A） PTA閾值。PTA 閾值在 氫組在治療后1個(gè)月明顯改善。然而，這種顯著差異在治療后3個(gè)月消失。（B） PTA閾值的變化。PTA閾值的變化在氫治療后 1 個(gè)月和 3 個(gè)月分組。
次要結(jié)局
治療后 1 個(gè)月的聽(tīng)力閾值，氫氣組為 39.8 dB（95% CI：29.6–49.9），對(duì)照組為 51.5 dB（95% CI：42.9–60.2）。治療后1個(gè)月聽(tīng)力閾值的變化為31.9 dB（95%CI：23.5-40.4）和22.1 dB（95%CI：15.9-28.4）。值得注意的是，治療后1個(gè)月聽(tīng)力閾值和聽(tīng)力閾值變化在氫組比對(duì)照組明顯有差異（圖2A、B和補(bǔ)充表1）。
此外，治療后3個(gè)月良好聽(tīng)力預(yù)后（完全和部分恢復(fù)）的比例為氫氣組64.5%（n = 20）和對(duì)照組58.8%（n = 20）在氫和對(duì)照組，表明兩組之間沒(méi)有顯著差異（P = 0.42）。
論文結(jié)果還包括糖尿病，高血壓和高血脂的分組患者分別進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)不同慢性病類型對(duì)治療效果有明顯影響。其中糖尿病患者效果非常好，但高血壓和高血脂的患者治療效果不理想。有興趣需要閱讀原文自己分析。
討論
本研究提出吸入氫氣和全身性糖皮質(zhì)激素和PGE1治療可有效改善突聾患者的聽(tīng)力結(jié)局。據(jù)我們所知，這是第一項(xiàng)檢查H有效性的研究2突聾治療中的氣體療法。
然而，突聾的發(fā)病機(jī)制仍然未知。盡管已經(jīng)提出了各種原因，但循環(huán)障礙被認(rèn)為是該疾病最合理的原因。類固醇和血管活性劑通常用于突聾治療。然而，大約 40% 的突聾患者的聽(tīng)力預(yù)后較差。有趣的是，鼓室內(nèi)類固醇 （ITS） 治療最近被用作突聾的初始或挽救治療。然而，ITS的治療效果并不理想.
吸入氫氣對(duì)聽(tīng)力閾值的變化有效。值得注意的是，氫可以選擇性清除短暫耳蝸缺血后產(chǎn)生的過(guò)氧亞硝酸鹽和羥基自由基。在我們之前的動(dòng)物研究中，報(bào)道了氫對(duì)預(yù)防由于短暫性耳蝸缺血引起的急性聽(tīng)力損失有效。此外，在與噪音引起的聽(tīng)力損失有關(guān)的動(dòng)物研究中已經(jīng)報(bào)道了內(nèi)耳和耳毒性劑氫可通過(guò)其抗氧化或抗炎發(fā)揮作用。因此，氫治療可能通過(guò)其抗氧化或抗炎作用對(duì)突聾有效，其中包括iNOS途徑的作用。
氫的作用在糖尿病患者中顯著。一般來(lái)說(shuō)，據(jù)報(bào)道，糖尿病和高血壓通過(guò)微循環(huán)障礙和細(xì)胞應(yīng)激導(dǎo)致突聾的原因。糖尿病和高血壓都與內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激有關(guān)。由于糖尿病，高血壓和高脂血癥影響突聾內(nèi)耳病變的機(jī)制仍然未知，我們無(wú)法解釋這些結(jié)果。此外，由于患者數(shù)量少，有必要在人類和動(dòng)物研究中進(jìn)一步進(jìn)行大規(guī)模研究。
此外，在嚴(yán)重聽(tīng)力損失患者中分組氫氣治療后的完全恢復(fù)率顯著更高，盡管該結(jié)局未包括在次要結(jié)局中。由于初次就診時(shí)的嚴(yán)重聽(tīng)力損失被認(rèn)為是預(yù)后不良的因素，吸入氫氣可改善突聾 預(yù)后。這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，吸入氫氣是嚴(yán)重突聾的安全有效治療方法。然而由于本次試驗(yàn)患者數(shù)量少，結(jié)論尚需要大規(guī)模的研究來(lái)驗(yàn)證。
總之，本研究發(fā)現(xiàn)吸入氫氣對(duì)治療人類突聾有效。在糖尿病患者和嚴(yán)重聽(tīng)力損失患者中，氫氣吸入效果更加顯著。結(jié)果表明吸入氫氣在突聾治療中可能是安全有效的。