氫氣對藥物成癮者的應(yīng)用價值

文章來源：admin發(fā)布日期：2023-08-22 18:21瀏覽次數(shù)：

研究亮點：按照研究結(jié)果，氫氣吸入和氫水對解毒者神經(jīng)精神障礙有幫助，這種作用和腸道菌群優(yōu)化有關(guān)系。不過，氫氣并不能抑制患者吸毒的愿望。

l甲基苯丙胺成癮引起的焦慮和抑郁癥狀。

l患有精神障礙的甲基苯丙胺濫用者的腸道微生物群特征改變。

l女性甲基苯丙胺使用者的腸道微生物組成，擬桿菌和羅氏菌屬減少。

l氫干預(yù)可以顯著改善甲基苯丙胺成癮。

l氫干預(yù)緩解甲基苯丙胺濫用引起的精神障礙。

甲基苯丙胺（METH）是一種高度成癮的苯丙胺類興奮劑（ATS），對社會和人類健康造成持續(xù)危害?！?021年世界毒品報告》顯示，2015年至2019年期間發(fā)現(xiàn)的ATS實驗室中有95%以上用于制造甲基苯丙胺。2019年估計有2700萬ATS用戶，其中三分之一以上居住在東亞和東南亞。METH 成癮是一種慢性腦部疾病，涉及獎勵、壓力、學(xué)習(xí)、記憶和動機。由于 METH 的易得性及其對中樞神經(jīng)系統(tǒng) （CNS）的不可逆轉(zhuǎn)的損害，近年來，METH 成癮及其由此產(chǎn)生的神經(jīng)精神疾?。òń箲]、抑郁和精神分裂癥）的問題變得越來越嚴重。盡管大腦中的多個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，包括獎勵系統(tǒng)和中樞免疫系統(tǒng)，可能參與MET誘導(dǎo)的成癮和精神癥狀的發(fā)展，但其潛在機制在很大程度上仍然難以捉摸。

來自動物和人類研究的越來越多的證據(jù)表明，腸道微生物組在調(diào)節(jié)大腦功能、情緒、壓力和對獎勵（包括濫用藥物）的行為反應(yīng)方面起著至關(guān)重要的作用。在腸道微生物群耗盡的小鼠中觀察到對阿片類藥物獎勵的異常行為反應(yīng)，進一步強調(diào)了獎勵處理受損和腸道生態(tài)失調(diào)之間的反饋途徑。研究表明，導(dǎo)致腸道通透性增加的腸道微生物群疾病在抑郁癥、焦慮癥、壓力、認知障礙和睡眠障礙的病理生理學(xué)中起著重要作用，這些在 METH 使用者中很常見。此外，腸道微生物組衍生的化合物，包括氫（氫氣）、色氨酸和短鏈脂肪酸（SCFA）通過氧化應(yīng)激、外周免疫和代謝途徑參與介導(dǎo)腸道微生物組對神經(jīng)功能的影響。然而，鑒于我們目前對腸道微生物組和藥物成癮的理解，很少有研究檢查腸道微生物組，藥物成癮和精神障礙之間的關(guān)系，特別是在人類中。

現(xiàn)有的METH成癮治療方法，包括認知療法和替代療法，由于侵入性和嚴重的副作用而受到限制。因此，開發(fā)新的、無創(chuàng)的、無害的行為或藥理學(xué)療法，以有效治療METH成癮是緊迫和必要的。分子氫（氫氣），作為一種具有獨特抗氧化能力和抗炎特性的新型醫(yī)用氣體，是一種創(chuàng)新和潛在的治療策略，用于預(yù)防和治療多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括神經(jīng)性疼痛、阿爾茨海默病、帕金森病和情緒障礙。動物模型和人體臨床研究中的氫氣的使用方法大致分為兩種類型：飲用富氫水（HRW）和吸入氫氣氣體。我們實驗室先前的研究表明，HRW干預(yù)可以減輕甲基苯丙胺給藥引起的神經(jīng)毒性和海馬突觸可塑性損傷，從而改善小鼠的行為敏化，空間記憶障礙和抑郁樣行為。然而，幾乎沒有關(guān)于吸毒成癮者的氫干預(yù)的研究。

在本研究中，我們使用16 S rRNA基因測序來測試甲基苯丙胺成癮對人類腸道微生物群的影響，并使用自我評估量表研究氫分子干預(yù)對METH成癮者藥物渴望和精神障礙的影響。本研究旨在為甲基異丙胺誘導(dǎo)的成癮和精神疾病開發(fā)有效的治療靶點。

眾所周知，頻繁使用精神興奮劑會導(dǎo)致異常行為和嚴重的精神障礙，例如焦慮和抑郁，這可誘發(fā)藥物復(fù)發(fā)并顯著增加自殺行為和死亡率的風(fēng)險。METH 是一種被廣泛濫用的中樞神經(jīng)系統(tǒng) （CNS）精神興奮劑，具有很高的成癮可能性和精神障礙。先前的研究表明，METH 濫用會改變?nèi)祟惡蛣游锏募S便微生物群組成，這反過來又可能通過腸腦軸影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。沒有確定的藥物治療 METH 濫用，因為特定的神經(jīng)生物學(xué)機制很復(fù)雜，尚未得到充分和系統(tǒng)的闡明。氫分子（氫氣），被認為是一種新型的天然抗氧化劑，與大多數(shù)生物分子反應(yīng)的能力低，具有潛在的治療益處。本研究從腸道菌群的角度出發(fā)，主要探討不同氫干預(yù)方法對甲基苯丙胺濫用者與精神障礙潛在關(guān)聯(lián)的影響。

與大多數(shù)縱向人口研究一樣，我們按性別、年齡、婚姻、教育和就業(yè)分析了納入的人口，以評估社會因素對研究的影響。如前所述，我們的結(jié)果顯示 METH 成癮者的 SDS 和 SAS 指數(shù)增加。有趣的是，氫干預(yù)在三個月的隨訪后顯著降低了女性解毒成癮者的SAS和SDS指數(shù)。此外，我們發(fā)現(xiàn)分子氫干預(yù)，包括飲酒和吸入，通過比較這兩種不同的氫干預(yù)，都顯著改善了這些METH成癮者的精神障礙。越來越多的證據(jù)支持海馬突觸可塑性和神經(jīng)毒性的改變與焦慮和抑郁癥狀密切相關(guān)。因此，有人提出，甲基乙二醇誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激產(chǎn)物和炎癥因子的增加，導(dǎo)致突觸蛋白合成和結(jié)構(gòu)損傷減少，最終導(dǎo)致抑郁癥狀。我們早期的動物實驗發(fā)現(xiàn)，施用氫氣METH 暴露后抑制 METH 誘導(dǎo)的抑郁樣行為，減少海馬突觸可塑性損傷、對氧化應(yīng)激的反應(yīng)、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)毒性。作為一種溫和的氣體，由于氫氣.氫氣對生理機能也沒有直接影響，如體溫、血壓、pH 值或 pO2 (周等人，2019）。上述結(jié)果和研究表明，氫給藥可能是METH成癮者精神障礙的潛在治療策略。然而，我們發(fā)現(xiàn)氫氣干預(yù)前后VAS指數(shù)沒有顯著變化。這一結(jié)果可能是由于所包含的METH成癮者處于解毒階段。

結(jié)果測量

視覺模擬量表（VAS）是一種自我報告的量表，由一條水平線組成，通常長10厘米（100毫米），由兩個提及渴望的口頭描述符號錨定在極端。成癮者被要求在最能描述他們在氫干預(yù)前后對甲基苯丙胺的渴望的點上打勾。自我評估抑郁量表（SDS）和自我評估焦慮量表（SAS）被廣泛用于評估個人的精神狀態(tài)，由Zung等人設(shè)計，并由美國教育，衛(wèi)生和福利部推薦。SDS和SAS量表都包括20個關(guān)于精神病性情緒癥狀，精神運動障礙，軀體障礙以及焦慮或抑郁的精神障礙的問題。為了回答每個問題，成癮者選擇了最能描述他們精神狀態(tài)的選項。每個問題都以 1-4 的李克特類型量表或反向評分（“一點時間”、“一些時間”、“大部分時間”和“大部分時間”）評分。原始總分是通過匯總 20 個問題的總分獲得的，并轉(zhuǎn)換為百分位標準分數(shù)。根據(jù)評分規(guī)則，最終得分代表藥物渴望、焦慮和抑郁的嚴重程度。根據(jù)SDS和SAS，抑郁癥和焦慮癥的臨床診斷是由河北醫(yī)科大學(xué)心理健康研究所的神經(jīng)科醫(yī)生和精神科醫(yī)生組成的專業(yè)小組做出的。

在哺乳動物中，氫氣由腸道細菌在厭氧代謝過程中自發(fā)產(chǎn)生以產(chǎn)生能量，并通過氫化酶酶分解代謝以提供電子。當厭氧腸道微生物使用未完全氧化的營養(yǎng)底物（如丙酮酸）作為末端電子受體，部分還原它們以產(chǎn)生能量時，就會發(fā)生細菌發(fā)酵，這是細菌氫氣生產(chǎn)。作為一種神經(jīng)保護氣體，氫氣可以穿過血腦屏障（BBB），穿透生物膜，并擴散到細胞質(zhì)和細胞器中。氫氣通過抗氧化、抗炎、抗凋亡調(diào)節(jié)、腸道微生物群調(diào)節(jié)、線粒體功能保護和保護 BBB 完整性等多種潛在機制，對神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄇ榫w障礙、認知功能障礙等）具有顯著的神經(jīng)保護作用。然而，由于腸腦軸之間的復(fù)雜關(guān)系，腸道微生物群在氫氣METH使用障礙的治療尚不清楚。我們假設(shè)METH誘導(dǎo)的產(chǎn)氫細菌生態(tài)失調(diào)可能導(dǎo)致METH濫用者體內(nèi)氫濃度降低和抗精神病疾病惡化。接下來，我們從腸道微生物群的角度討論了分子氫對MET誘導(dǎo)的精神障礙的改善作用。

與之前的研究類似，我們發(fā)現(xiàn)M.HCs和F.HCs組之間的腸道微生物特征存在性別特異性差異，例如OTU的數(shù)量，α多樣性和腸道微生物結(jié)構(gòu)。這一結(jié)果的一個可能原因是類固醇激素水平與腸道微生物多樣性和組成有關(guān)。同樣，METH組的腸道微生物特征在男性和女性之間顯著不同，這表明性別在METH濫用中也起著潛在的作用。已經(jīng)確定了廣泛的差異，表明性二態(tài)性，包括但不限于與性腺激素有關(guān)，可以影響物質(zhì)的急性作用，其長期后果以及物質(zhì)使用障礙（SUDs）的治療。

考慮到性別和藥物濫用都在一定程度上導(dǎo)致腸道微生物群的差異，對健康對照組和同性別的甲基成癮隊列進行了16 S rRNA分析。我們發(fā)現(xiàn)OTU的數(shù)量和α多樣性指數(shù)存在差異，包括香農(nóng)，辛普森，ACE和Chao1指數(shù)，這表明M.METH和F.METH組的細菌多樣性較低。這些結(jié)果與另一篇關(guān)于 METH 使用者腸道微生物改變的文章一致。然而，之前已經(jīng)報道過 METH CPP 大鼠的糞便微生物多樣性更高，劑量倍數(shù)暴飲暴食的 METH 小鼠不斷升級。對動物相關(guān)變量的嚴格控制，包括生活環(huán)境、年齡、性別等，可能對人類和動物研究中的這些不同結(jié)果做出了巨大貢獻。盡管腸道微生物多樣性的發(fā)現(xiàn)與一些動物研究不一致，但許多分類群值得進一步研究。根據(jù)PCoA的結(jié)果，M.HCs（F.HCs）組和M.METH（F.METH）組之間的腸道微生物群組成存在差異。許多研究強調(diào)了氫氣生產(chǎn)和羅氏菌屬屬和擬桿菌屬。我們的16 S rRNA測序結(jié)果表明，F(xiàn).METH組中這些產(chǎn)氫細菌的含量降低。目前，羅氏菌屬和擬桿菌對焦慮和抑郁的影響主要集中在細菌代謝物上。先前的研究表明，產(chǎn)生丁酸鹽的羅氏菌屬可能是一種潛在的精神生物，擬桿菌類可以改變腸腦代謝信號以調(diào)節(jié)焦慮樣和抑郁樣行為。雖然H的具體機制2，這兩種腸道細菌的代謝產(chǎn)物，在這個過程中仍然未知，我們的研究首次提出了這些腸道細菌可能通過代謝物H在METH誘導(dǎo)的抑郁和焦慮中發(fā)揮有益作用的假設(shè)。2.值得注意的是，擬桿菌與SDS和SAS指數(shù)呈負相關(guān)，表明產(chǎn)氫細菌與神經(jīng)精神疾?。ㄈ缃箲]和抑郁）之間存在潛在關(guān)聯(lián)。雖然目前還無法量化體內(nèi)氫濃度，但上述結(jié)果也部分證實了我們的假設(shè)，為后續(xù)的分子氫治療奠定了理論基礎(chǔ)。

最近的研究表明，分子氫治療可以緩解化療引起的神經(jīng)性疼痛和葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的慢性潰瘍性結(jié)腸炎，并通過改善腸道細菌生態(tài)失調(diào)，促進腸道炎癥期間共生大腸桿菌的生長。有趣的是，比較兩種不同氫干預(yù)前后的16 S rRNA測序結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)僅吸入氫氣增加了腸道細菌的OTU數(shù)量和α多樣性，并改變了甲基甲烷成癮人群的腸道微生物結(jié)構(gòu)。我們推測，分子氫的體內(nèi)循環(huán)途徑是這些不同氫干預(yù)結(jié)果不一致的主要原因。一項研究表明，與腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)或口服給藥相比，吸入氫氣導(dǎo)致氫氣濃度升高的速度更慢。吸入后，升高的氫濃度維持至少60分鐘。同時，腸道微生物組成和結(jié)構(gòu)的變化也是一個漫長的過程。一項研究指出，即使使用糞便微生物群移植（FMT）來重建腸道微生物群也需要長時間重復(fù)治療才能達到治療目的。因此，吸入氫氣引起的氫氣濃度緩慢上升可能對應(yīng)于腸道微生物群改變的漫長過程，導(dǎo)致不同的氫干預(yù)誘導(dǎo)不同的腸道微生物特征。

需要進一步的研究來解開潛在混雜因素對這些關(guān)聯(lián)的貢獻，特別是飲食和METH濫用的持續(xù)時間。根據(jù)目前的VAS數(shù)據(jù)，我們還無法確定氫干預(yù)是否在抑制METH成癮后的藥物渴望方面具有潛在作用，這是我們研究的局限性之一。此外，還需要縱向研究來解開神經(jīng)精神疾病與男性METH濫用者之間的因果關(guān)系，闡明分子氫的治療效果。由于目前的研究是基于一小部分參與者樣本，因此仍需要進一步的動物實驗來確定氫干預(yù)改善METH成癮者精神障礙的特定分子機制。

結(jié)論

在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)甲基苯丙胺誘導(dǎo)了女性METH成癮者的精神障礙并降低了產(chǎn)氫屬菌的相對豐度。首次表明，氫分子改善了METH誘導(dǎo)的焦慮，抑郁和腸道微生物特征。綜上所述，基于我們目前的研究，可以得出結(jié)論，氫分子在降低METH濫用者精神癥狀風(fēng)險方面可能具有潛在的應(yīng)用。需要進一步的研究來說明分子氫在甲基苯丙胺誘導(dǎo)的神經(jīng)精神疾病進展中的貢獻和機制。

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