氫氣吸入改善大腸癌：臨床研究新進(jìn)展

日本玉名市健康醫(yī)學(xué)中心的赤誠博士有關(guān)氫氣吸入改善大腸癌的研究論文，近期已在《ONCOLOGY REPORTS》上發(fā)表。這可是氫氣改善癌癥領(lǐng)域的首個(gè)臨床研究論文，意義非凡！我之前對這篇文章介紹過兩次，但由于對內(nèi)容理解不夠深入，講解得不夠全面。這次在研究生的協(xié)助下，我對文章有了更透徹的理解。同時(shí)，徐克成院長在其關(guān)于氫氣控癌機(jī)理的文章中，也對該研究進(jìn)行了詳細(xì)介紹，這也讓我受益匪淺。現(xiàn)在，我想進(jìn)一步補(bǔ)充研究中的細(xì)節(jié)和方法，希望能幫助非專業(yè)人士更好地了解這項(xiàng)研究。

免疫系統(tǒng)與癌癥的關(guān)聯(lián)

免疫系統(tǒng)的狀態(tài)對癌癥患者選擇治療策略以及預(yù)后有著至關(guān)重要的影響。通過外周血測定某些免疫指標(biāo)，是一種簡便且無創(chuàng)的檢測方式。CD8（群集分化 8）作為 T 細(xì)胞受體（TCR）的跨膜糖蛋白，起著協(xié)同受體的作用。它主要表達(dá)在細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞表面，不過在自然殺傷細(xì)胞、皮層胸腺細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞中也能被發(fā)現(xiàn)。在這項(xiàng)研究中，主要聚焦于細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞。由于腫瘤抗原持續(xù)刺激，癌癥患者血液中的細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞會出現(xiàn)耗竭現(xiàn)象，導(dǎo)致細(xì)胞分裂、細(xì)胞因子產(chǎn)生以及免疫活性等功能下降，甚至完全停止。
T 細(xì)胞耗竭，指的是在慢性感染和癌癥患者體內(nèi)，T 細(xì)胞功能逐漸喪失的情況。長期暴露在持續(xù)的抗原和炎癥環(huán)境中，T 細(xì)胞會逐漸失去效應(yīng)功能，記憶 T 細(xì)胞的特征也會隨之缺失。不過，這種耗竭并非完全不可逆，至少部分情況可以通過阻斷 PD - 1 等抑制性通路來實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。正常情況下，免疫系統(tǒng)會對外來抗原產(chǎn)生反應(yīng)，促使淋巴結(jié)或脾臟中具有抗原特異性的細(xì)胞毒殺性 T 細(xì)胞（CD8+ T 細(xì)胞）增生。而細(xì)胞程序性死亡受體 - 1（PD - 1）與細(xì)胞程序性死亡 - 配體 1（PD - L1）結(jié)合后，會傳導(dǎo)抑制性信號，降低淋巴結(jié)中 CD8+T 細(xì)胞的增生。
程序性細(xì)胞死亡蛋白 1（PD1）的表達(dá)，是 T 細(xì)胞耗竭的一個(gè)標(biāo)志性特征。在癌癥患者的外周血以及腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞中，PD1 陽性 CD8+T 細(xì)胞普遍存在。并且，這種細(xì)胞數(shù)量的增加與多種癌癥（如乳腺癌、胰腺癌和胃癌等）患者的不良預(yù)后相關(guān)。最近有研究報(bào)道，腫瘤組織浸潤和循環(huán)血液中的耗竭 T 細(xì)胞存在代謝缺陷，主要表現(xiàn)為線粒體功能缺陷、數(shù)量減少，以及過氧化物酶體增殖物活化受體 γ 協(xié)同刺激因子 1α（PGC1α）活性逐漸下降。

氫氣的獨(dú)特作用

氫氣是一種雙原子氣體分子，具有選擇性抗氧化作用，能夠中和羥基自由基，同時(shí)又不影響具有功能活性的氧。大量研究表明，氫氣對腦、脊髓、心臟、小腸、視網(wǎng)膜、腎臟等組織的氧化和缺血再灌注損傷都有緩解效果。它能改善多種與氧化應(yīng)激相關(guān)的疾病，像創(chuàng)傷、神經(jīng)退行性疾病、炎癥性疾病、器官移植損傷、代謝綜合癥、糖尿病、膿毒癥、燒傷、化療藥物副作用、放射損傷、心臟衰竭和子癇等。還有研究暗示，氫氣不僅能改善疾病，或許還能預(yù)防癌癥等疾病的發(fā)生。有報(bào)道指出，氫氣能夠激活 PGC1α，而 PGC1α 是線粒體發(fā)生、呼吸、溫度調(diào)節(jié)、糖異生等過程的重要調(diào)節(jié)因子，恰好耗竭的 CD8+T 細(xì)胞存在線粒體功能障礙?；诖耍狙芯繉?55 位大腸癌患者循環(huán)血中 CD8+T 細(xì)胞的 PD1 表達(dá)情況，以及其與無進(jìn)展生存和總生存率的相關(guān)性展開了分析，同時(shí)觀察了氫氣吸入對 CD8+T 細(xì)胞的 PD1 表達(dá)及患者預(yù)后的影響。這里的 OS 指總生存，即從隨機(jī)化開始到因任何原因死亡的時(shí)間；PFS 是無進(jìn)展生存期，是從隨機(jī)化開始到腫瘤在任何方面出現(xiàn)進(jìn)展或因任何原因死亡之間的時(shí)間。PFS 和 OS 都是判斷癌癥預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，氫氣改善對 CD8+T 細(xì)胞比例的影響，能夠獨(dú)立預(yù)測 PFS 和 OS。

研究具體方法

1. 受試者情況：55 例受試者均依據(jù) TNM 標(biāo)準(zhǔn)，被診斷為 IV 期大腸癌患者，他們在 2014 年 7 月至 2017 年 7 月期間，于玉名市健康醫(yī)學(xué)中心完成注冊。其中男性 21 名，女性 34 名，年齡在 28 - 96 歲之間。這些患者均采用 Xelox 化療方案（也叫 CapeOx），這是結(jié)直腸癌術(shù)后常用的輔助化療方案，也是晚期結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)化及維持治療的常用方案。具體為卡培他濱 1200 - 1800mg 口服，連續(xù) 14 天，休息 7 天；奧沙利鉑 85 mg/m² + 貝伐單抗 7.5mg/m²，三周一次。三周為一個(gè)療程，持續(xù)治療，直到影像學(xué)檢查顯示腫瘤不再發(fā)展。
1. 氫氣吸入方式：患者在家中使用 Hycellvator ET 100（Helix Japan, Co., Ltd.,Tokyo, Japan）進(jìn)行氫氣吸入。該設(shè)備每分鐘供氣量為 1.67 升，其中氫氣濃度 68%，氧氣濃度 32%?；颊呙刻焱ㄟ^面罩或鼻管吸入氫氣 3 小時(shí)，持續(xù) 3 個(gè)月。在吸氫治療前和 3 個(gè)月后，分別采集 10 毫升靜脈血，運(yùn)用流式細(xì)胞技術(shù)對 CD8 + 細(xì)胞亞類進(jìn)行分析。

研究關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)

1. 外周血 CD8+PD - 1 陽性細(xì)胞與癌癥預(yù)后的關(guān)系：正常情況下，CD8 + 細(xì)胞能夠表達(dá) PD - 1，但隨著細(xì)胞分裂，這種蛋白的表達(dá)會逐漸減少，所以正常外周血中的 CD8 + 細(xì)胞通常不表達(dá) PD - 1。然而，癌癥患者的這種丟失過程會延遲，導(dǎo)致較高比例的 PD - 1 陽性 CD8 + 細(xì)胞，這與癌癥患者預(yù)后不良密切相關(guān)。
1. 氫氣吸入對細(xì)胞比例的影響：本研究依據(jù)不同的細(xì)胞表面標(biāo)志，對血液中的 CD8+T 細(xì)胞進(jìn)行了分類和分期分析，分為早、中、晚和末期的 PD - 1 - 或 PD - 1+。研究的主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期和總生存率。通過對 18 種臨床病理因子和主要終點(diǎn)進(jìn)行相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)有 6 種臨床病理因子與中末期 PD - 1+CD8+T 細(xì)胞以及不良預(yù)后緊密相關(guān)。研究結(jié)果顯示，氫氣吸入治療能夠降低 PD - 1+CD8+T 細(xì)胞的比例，從而改善預(yù)后。此前有報(bào)道稱，氫氣能夠通過激活 PGC1α 增強(qiáng)線粒體活動(dòng)，這或許就是氫氣挽救耗竭 CD8+T 細(xì)胞的原因。在本研究中，發(fā)現(xiàn)氫氣吸入能夠減少 IV 期癌癥患者 PD - 1+CD8+T 細(xì)胞的比例，同時(shí)增加 PD - 1 - CD8+T 細(xì)胞的比例。值得注意的是，氫氣吸入能全面降低 PD - 1+CD8+T 細(xì)胞比例，其中早期亞型細(xì)胞減少的患者有 27 名（49.1%），中期亞型細(xì)胞減少 28 名（50.9%），晚期亞型細(xì)胞減少 35 名（63.6%），末期亞型細(xì)胞減少 32 名（58.2%）。氫氣吸入同樣能全面提高 PD - 1 - CD8+T 細(xì)胞比例，其中早期亞型細(xì)胞增加的患者有 32 名（58.2%），中期亞型細(xì)胞增加 27 名（49.1%），晚期亞型細(xì)胞增加 39 名（70.9 %），末期亞型細(xì)胞增加 31 名（56.4%）。
1. 細(xì)胞比例與預(yù)后指標(biāo)的關(guān)聯(lián)：單變量分析表明，氫氣治療前后中期 PD1+CD8+T 細(xì)胞比值，與無進(jìn)展生存期和總生產(chǎn)率顯著相關(guān)。類似的相關(guān)性在中期 PD1CD8+T 細(xì)胞比例中也有體現(xiàn)。相反，早期 PD1CD8+T 細(xì)胞預(yù)示著更差的總生產(chǎn)率，而晚期 PD1CD8+T 細(xì)胞則能提高總生產(chǎn)率。多變量分析顯示，晚期 PD1+CD8+T 細(xì)胞是預(yù)測無進(jìn)展生存期和總生產(chǎn)率不良的獨(dú)立因素?；谶@些結(jié)果，將所有患者按照晚期 PD1+CD8+T 細(xì)胞的高比例和低比例進(jìn)行分層，以無進(jìn)展生存期 0.87% 和總生產(chǎn)率 0.77% 作為預(yù)后指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，晚期 PD1+CD8+T 細(xì)胞高低比例兩組患者在臨床病理因子方面并無明顯差異，但在無進(jìn)展生存期和總生存率上卻存在巨大差異，低比例組無進(jìn)展生存期更長，總生存率更高。高比例組總生產(chǎn)率為 15 個(gè)月，而低比例組則延長至 46 個(gè)月。

研究結(jié)論與意義

研究結(jié)果表明，CD8+PD - 1 陽性 T 細(xì)胞是癌癥患者不良預(yù)后的獨(dú)立相關(guān)因素。經(jīng)過氫氣治療后，55 例晚期結(jié)直腸癌患者體內(nèi)這種細(xì)胞的比例下降，患者預(yù)后明顯改善，尤其是無進(jìn)展生存時(shí)間顯著延長。從這項(xiàng)研究來看，我們可以理解為氫氣對提升患者自身抗癌免疫功能具有積極作用，也可以認(rèn)為氫氣吸入有助于避免化療導(dǎo)致的免疫功能下降。最為重要的是，氫氣對于癌癥晚期患者，特別是正在接受化療的患者，能夠提高他們的自身免疫抗癌能力，提升生活質(zhì)量，延長生存時(shí)間。這一研究為癌癥治療領(lǐng)域帶來了新的希望和思路，或許在未來，氫氣療法能夠成為癌癥綜合治療的重要組成部分，為更多患者帶來福音。