一個學(xué)科或領(lǐng)域的發(fā)展歷史往往就是由幾個關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)組成的，在現(xiàn)代科學(xué)發(fā)展歷史上，偉大的發(fā)現(xiàn)大部分是用重要文獻或論文的形式呈現(xiàn)在世人面前。重要的文獻不等于引用率高，不等于國際頂級雜志，也不等于華麗的語言描述和漂亮的圖表呈現(xiàn)。重要的科學(xué)發(fā)現(xiàn)多是存在于同行心目中，可以經(jīng)受歷史考驗，真正對一個學(xué)科領(lǐng)域的發(fā)展做出核心貢獻的文獻。以下幾篇研究報道屬于關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)的論文，值得大家反復(fù)閱讀和思考。

 

1、高壓氫氣改善惡性腫瘤

這是目前發(fā)現(xiàn)最早的關(guān)于氫氣抗氧化的文獻報道，這一研究早在1975年就發(fā)表在國際著名雜志《科學(xué)》上，研究內(nèi)容是利用高壓氫氣的抗氧化作用來改善皮膚鱗狀細(xì)胞癌。

這一文獻發(fā)表后就被埋沒，主要原因是采用的研究技術(shù)具有非常大的操作難度。把高壓氫氣作為一種改善疾病的手段目前仍沒有太多證據(jù)。

但是這一研究仍然具有非常強的前瞻性，在腫瘤改善面臨許多困難的現(xiàn)在，仍具有參考價值和深入研究的必要。當(dāng)然目前氫氣醫(yī)學(xué)研究的主流方向是容易實現(xiàn)的小劑量效應(yīng)機制和應(yīng)用研究。
 

2、氫氣選擇性抗氧化

本文屬于氫氣醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的開山文獻，從事氫氣醫(yī)學(xué)研究的學(xué)者必須反復(fù)閱讀該文獻全文。

2007年7月，日本醫(yī)科大學(xué)學(xué)者在《自然醫(yī)學(xué)》報道，動物吸入2%的氫氣可有效清除毒性自由基，顯著改善腦缺血再灌注損傷，他們采用化學(xué)和細(xì)胞學(xué)等手段證明，氫氣溶解在液體中可選擇性地中和羥自由基和亞硝酸陰離子，而后兩者是氧化損傷的最重要介質(zhì)，目前體內(nèi)尚未找到內(nèi)源性特異性清除途徑。

因此認(rèn)為，氫氣改善腦缺血再灌注損傷的基礎(chǔ)是選擇性抗氧化作用。

該論文有許多研究內(nèi)容并沒有在正文中呈現(xiàn)，但這些研究內(nèi)容仍非常有價值。因此，為全面了解該文獻的價值和意義，對附件的內(nèi)容也應(yīng)該全面閱讀。
 

3、氫氣抗炎癥作用

美國匹斯堡大學(xué)器官移植中心課題組負(fù)責(zé)人是一個日本學(xué)者Nakao，在日本醫(yī)科大學(xué)的論文發(fā)表后不久，他們在國際上率先證實氫氣可對小腸移植有改善作用。

這個實驗室過去一直是研究一氧化碳的抗氧化效應(yīng)，開展氫氣相關(guān)研究有思路上的延續(xù)性和技術(shù)條件。該中心在國際上最著名的成就是關(guān)于各類器官移植的試驗和應(yīng)用研究，他們的研究證實呼吸2%的氫氣可改善小腸移植引起的炎癥損傷，該研究最重要的發(fā)現(xiàn)是首次清楚證明氫氣具有抗炎癥的效應(yīng)。

當(dāng)然，抗氧化和抗炎癥本身存在緊密聯(lián)系，甚至有人認(rèn)為活性氧就是一類炎性因子，抗活性氧本身就可以抗炎癥。盡管如此，從實驗證據(jù)角度，這是首個獲得氫氣具有抗炎癥證據(jù)的研究報道。
 

4、氫氣通過誘導(dǎo)肝臟FGF21表達促進能量代謝改善肥胖

這個文獻屬于經(jīng)典文獻的原因有三個：一是文章來自首先發(fā)現(xiàn)氫氣醫(yī)學(xué)效應(yīng)的日本醫(yī)科大學(xué);二是首先發(fā)現(xiàn)肝臟FGF21可以受到氫氣的影響;三是發(fā)現(xiàn)氫氣具有減肥效果。

研究來自日本醫(yī)科大學(xué)太田成男教授課題組，發(fā)表在國際著名的《肥胖》雜志。研究的內(nèi)容非常豐富，首先他們發(fā)現(xiàn)氫水可以促進肝臟糖原的聚集，初步可以解釋為什么短時間給氫氣對許多疾病具有很強的改善效果。

然后他們用缺乏瘦素受體的db/db小鼠，證明氫氣可以改善Ⅱ型糖尿病，對正常高脂飲食引起動物脂肪肝也具有顯著改善效果，長期飲用氫氣水可以在不減少飲食飲水量的條件下降低動物體重，減少體脂肪，也就是說具有減肥作用。同時動物的血糖、胰島素和甘油三酯都顯著下降，這些效果與限制飲食的效果類似。

為了研究氫氣為什么具有這些令人驚奇的減肥效果，他們采用PCR技術(shù)，發(fā)現(xiàn)氫氣能提高肝臟的一種重要激素成纖維細(xì)胞生長因子21(FGF21)的表達水平，F(xiàn)GF21的作用是促進脂肪酸和葡萄糖的利用，他們還采用氧消耗對氫氣促進代謝的效應(yīng)進行了驗證。

研究提示氫氣可能對改善糖尿病、代謝綜合征和肥胖具有潛在的價值。這個研究也再次深化了氫氣醫(yī)學(xué)效應(yīng)的分子機制，對解釋為什么氫氣能改善動脈硬化、中風(fēng)和神經(jīng)退行性疾病有重要參考價值。該課題組發(fā)現(xiàn)這個效應(yīng)后申請了氫氣具有減肥作用的專利。
 

5、氫氣生理鹽水注射改善新生兒缺血缺氧性腦病

2008年，第二軍醫(yī)大學(xué)孫學(xué)軍教授課題組率先在國內(nèi)開展氫氣改善疾病的研究，發(fā)表國內(nèi)首篇論文證實氫氣吸入對新生兒缺血缺氧性腦病的改善作用。因為動物吸入氫氣混合氣體所用設(shè)備的使用不便，孫學(xué)軍教授課題組開始考慮如何更簡便地給動物氫氣，最終選擇制備氫氣飽和生理鹽水，經(jīng)過研發(fā)改進實現(xiàn)了氫氣溶液長期保存技術(shù)，并且應(yīng)用注射氫氣生理鹽水的方法，在國際上首次證明氫水腹腔注射對新生兒缺血缺氧性腦病的改善作用。其后與國內(nèi)多家單位合作，先后證明氫氣對阿爾茨海默病、急性胰腺炎、膽管阻塞后肝損傷、動脈硬化、糖尿病、視網(wǎng)膜病變、心臟體外保存、腦和脊髓創(chuàng)傷等多種損傷和疾病的改善作用?？梢赃@么說，氫氣生理鹽水的研制成功地將氫氣醫(yī)學(xué)研究規(guī)模擴大了至少30%。盡管這一研究的內(nèi)容并不復(fù)雜，也沒有什么重要的新發(fā)現(xiàn)，許多內(nèi)容都是重復(fù)吸入氫氣的研究方法，但這是成功制備氫氣生理鹽水后的首篇研究報道，可以作為這一領(lǐng)域的典型論文。
 

6、內(nèi)源性氫氣的作用

關(guān)于內(nèi)源性氫氣改善疾病，比較充分的研究來自美國哈佛大學(xué)波士頓兒童醫(yī)院。該研究采用刀豆素A誘導(dǎo)的肝臟損傷模型，分析大腸內(nèi)細(xì)菌產(chǎn)生的氫氣是否具有肝臟保護作用。該研究包含三個方面的內(nèi)容。第一項研究證明抗生素降低大腸菌群數(shù)量后，動物各類組織中氫氣濃度均顯著下降，肝炎后肝功能相對正常組下降迅速，提示正常動物大腸菌群產(chǎn)生的氫氣對肝臟具有保護作用。第二項研究采取抗生素加氫水口服，研究結(jié)果表明，在阻斷內(nèi)源性氫氣產(chǎn)生的條件下，外源性氫氣對肝臟損傷后炎癥反應(yīng)和肝功能下降有明顯的改善作用。第三項研究采取用抗生素后補充產(chǎn)氫大腸細(xì)菌的方法，結(jié)果表明，抗生素造成的內(nèi)源性細(xì)菌減少和肝臟損傷保護效應(yīng)降低可通過補充產(chǎn)氫細(xì)菌恢復(fù)。這項研究非常全面地證明了大腸細(xì)菌產(chǎn)生的氫氣的生物學(xué)效應(yīng)。
 

7、氫水提高放療患者生活質(zhì)量

這是Nakao教授與日本以及韓國的學(xué)者聯(lián)合開展的早期臨床研究。放射改善的副作用往往給患者帶來巨大的傷害，有的患者甚至因改善副作用喪失生命。這一研究首次用臨床研究證明氫氣對緩解癌癥改善的副作用的價值。

研究選擇49例接受放射改善的惡性肝癌患者，采用隨機安慰劑對照方法。把氫水濃度控制在0.55~0.65mmol，以歐洲組織QLQ-C30量表韓國版作為生活質(zhì)量評價方法，氧化損傷指標(biāo)為患者外周血自由基代謝產(chǎn)物和抗氧化能力。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，肝癌患者在飲用6周氫水后，血液中活性氧代謝產(chǎn)物減少，可維持血液抗氧化能力。飲用氫水的患者生活質(zhì)量評分顯著提高。兩組患者的腫瘤本身反應(yīng)未發(fā)現(xiàn)不同。研究人員據(jù)此提出，日常飲用氫水可成為提高腫瘤患者放射改善期間生活質(zhì)量的一項新措施，而且氫水在降低放射改善引起的氧化應(yīng)激的同時不會干擾腫瘤的放射改善效果。
 

8、哺乳動物細(xì)胞可代謝氫氣

氫氣醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一個重要問題就是缺乏氫氣分子效應(yīng)基礎(chǔ)，其中一個衍生問題是氫氣是否能被人體和動物細(xì)胞代謝或分解，曾經(jīng)有一些這方面的研究，但都沒有取得成功。這一研究通過腹腔注射氖氣作為氫氣在體內(nèi)吸收和運輸?shù)淖R蹤方法。體外研究則使用豬心臟細(xì)胞線粒體呼吸鏈中復(fù)合物I產(chǎn)生超氧陰離子評價氫氣的抗氧化效果。

研究發(fā)現(xiàn)，小鼠注射氛氣后生理條件下大約有10%的爾氣能氧化成為水，意味著過去長期把氫氣歸類為惰性氣體的概念是錯誤的，也說明氫氣的抗氧化能力遠(yuǎn)超人們的想象。研究還發(fā)現(xiàn)，吸入純氧能明顯降低氫氣被氧化的比例，這也很意外，吸入純氧一般認(rèn)為會增加氧化應(yīng)激，怎么會明顯降低對氫氣的氧化比例?內(nèi)毒素可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，但氫氣被氧化比例并沒有明顯改變，呼吸10%的低氧也沒有對氫氣的氧化比例產(chǎn)生明顯改變。體外試驗發(fā)現(xiàn)，氫氣能顯著降低線粒體復(fù)合物產(chǎn)生超氧陰離子自由基的速度。筆者認(rèn)為可能是氫氣作用于可產(chǎn)生氧自由基的鐵硫簇的結(jié)果。

研究的主要結(jié)論是，氫氣確實可以產(chǎn)生非常顯著的抗氧化作用，而且本身沒有任何毒性，氫氣可以作為一種廉價的抗氧化劑給氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的患者使用。雖然筆者認(rèn)為這一研究論文十分重要，但并沒有受到氫氣醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的關(guān)注和重視，甚至后來的引用情況都不樂觀。不過我們?nèi)匀粓猿肿约旱目捶?。除非有研究證明這個研究結(jié)果是錯誤的，否則這種對過去概念顛覆的研究一定非常重要。
 

9、氫水沐浴改善銀屑病

2018年5月，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科在Scientific Reports發(fā)表研究論文，證明氫水泡浴對尋常型銀屑病及副銀屑病患者皮損有顯著改善效果。該文研究團隊陣容強大，作者來自上海市多個三甲醫(yī)院，通訊作者為復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院的駱肖群教授。

氫水沐浴是一種更簡單的改善皮膚病的給氫方法，具有局部高濃度、安全、無創(chuàng)等特點。平行對照試驗的結(jié)果表明，氫水沐浴能顯著改善大多數(shù)牛皮癬患者的皮膚表現(xiàn)。本研究受試者經(jīng)歷了至少4個月常規(guī)氨甲蝶呤、窄譜中波紫外光療和維生素A改善，但沒有取得效果，令人驚訝的是有6例患者能減少甚至停止藥物改善。該臨床研究證明氫水沐浴對銀屑病患者有臨床改善作用，能減少脂質(zhì)過氧化，提高血清抗氧化能力。大多數(shù)受試者皮膚癢感顯著緩解，這與皮膚病變改善相一致。

這一研究代表了氫水沐浴這種特定的氫氣使用方法，也是來自中國學(xué)者對氫氣醫(yī)學(xué)的重要貢獻之一。
 

10、氫氣改善大腸癌患者預(yù)后

外周血中CD8+T細(xì)胞表面PD-1陽性表達數(shù)量與癌癥患者不良預(yù)后存在關(guān)聯(lián)，就是說血液內(nèi)這種細(xì)胞數(shù)量越多患者預(yù)后越差。在利用氫氣改善癌癥的研究中，探討了氫氣改善對55例Ⅳ期結(jié)腸直腸癌患者外周血內(nèi)CD8+T細(xì)胞表面PD-1陽性表達細(xì)胞的影響。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CD8+T細(xì)胞表面PD-1陽性表達細(xì)胞是癌癥患者不良預(yù)后的獨立相關(guān)因素。55例晚期結(jié)直腸癌患者中，39例該細(xì)胞數(shù)量增加，經(jīng)過氫氣改善后，35例細(xì)胞數(shù)量下降?？偵嫫谑侵笍碾S機化開始至因任何原因死亡的時間;無進展生存期是從隨機化開始到腫瘤發(fā)生任何方面進展或因任何原因死亡之間的時間，這些都是判斷癌癥預(yù)后的最重要指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，氫氣改善對這種細(xì)胞比例的影響能獨立預(yù)測總生存率和無進展生存期這兩大臨床癌癥改善效果的鉆石標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，氫氣聯(lián)合改善組總生存率明顯高于單獨免疫改善組。

這一研究發(fā)現(xiàn)氫氣吸入能減少晚期大腸癌患者PD-1+/CD8+雙陽性T細(xì)胞比例，這種改變與患者預(yù)后改善有密切聯(lián)系。氫氣聯(lián)合PD-1抗體免疫改善能延長患者生存時間。結(jié)果說明，氫氣是一種理想的免疫改善伴侶，能提高免疫改善的臨床效果，延長患者存活時間。