氫分子是自然界中最小的分子，且分布廣泛。在過去，生物學(xué)家們一直認(rèn)為氫分子是一種生理性惰性氣體，不能與機(jī)體內(nèi)的物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，僅用于潛水醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。然而，在2007年7月，日本的研究者Ohsawa等在《自然·醫(yī)學(xué)》雜志上報(bào)道稱，讓腦缺血的大鼠吸入濃度為2%的氫氣可以明顯降低腦梗死的面積大小，并能夠顯著改善缺血再灌注(Ischemia/Reperfusion，I/R)損傷和降低中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。這一研究首次證明了小劑量氫氣的改善作用，并迅速引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的高度重視。隨后，越來越多的研究在各種疾病模型中相繼證明了氫分子的改善作用，包括缺血再灌注損傷、神經(jīng)退行性變、代謝綜合征、炎癥性疾病等。由此可見，氫氣不僅不是生理性惰性氣體，而且還是一種理想的改善性醫(yī)療氣體。
氧化應(yīng)激是大多數(shù)疾病共同的病理基礎(chǔ)，在以往的抗氧化實(shí)驗(yàn)研究中，生物學(xué)家們常常利用強(qiáng)還原劑如維生素A、維生素C、維生素E、B胡蘿卜素和硒等，來對(duì)抗過量的氧化劑或有毒性的活性氧，但研究并未證明上述抗氧化劑能有效改善氧化應(yīng)激所造成的疾病。究其原因，一方面是這些強(qiáng)還原劑沒有選擇性抗氧化作用，可能會(huì)將具有重要信號(hào)作用的活性氧清除，與自由基反應(yīng)還會(huì)產(chǎn)生對(duì)人體不利的代謝產(chǎn)物，從而導(dǎo)致體內(nèi)氧化還原狀態(tài)失衡;另一方面是這些還原劑可能根本無法到達(dá)細(xì)胞中負(fù)責(zé)生產(chǎn)活性氧的線粒體附近。而氫分子作為一種高效的自由基清除劑，其在抗氧化方面呈現(xiàn)出十分明顯的優(yōu)勢(shì)。首先，氫分子可以選擇性地降低最具細(xì)胞毒性的活性氧(ROS)——羥基自由基(·OH)和過氧亞硝酸鹽(ONOO)的水平，并且不干擾代謝氧化還原反應(yīng)以及參與細(xì)胞信號(hào)傳遞的自由基如過氧化氫等;其次，氫分子是電中性的，遠(yuǎn)遠(yuǎn)比氧分子小，相對(duì)于其他水溶性抗氧化劑來說，它能夠更容易地穿過血腦屏障，滲透生物膜、細(xì)胞溶膠、線粒體，甚至在一定條件下能夠轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，從而起到保護(hù)細(xì)胞的作用。再者，氫分子本身結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，與自由基反應(yīng)也不會(huì)產(chǎn)生對(duì)人體不利的代謝產(chǎn)物，例如與羥自由基反應(yīng)生成水，多余的氫可通過呼吸排出體外，不會(huì)有任何殘留。以上特性，決定了氫分子在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域擁有良好的研究前景，也由此開啟了全新的研究領(lǐng)域—氫分子醫(yī)學(xué)。
下面結(jié)合筆者課題組的研究情況，為大家介紹一下日本在氫分子醫(yī)學(xué)方面的研究和進(jìn)展。
氫分子最佳的給藥方式、途徑以及體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)
目前外源性氫分子的利用主要是通過吸入低濃度氫氣、飲用富氫水(HSRW)、腹腔或靜脈注射富氫生理鹽水(HSRS)以及局部應(yīng)用等多種途徑來實(shí)現(xiàn)的，然而氫分子的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)尚未明確，最佳的給藥方式還有待進(jìn)一步斟酌。外源性氫分子通過不同途徑進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)有怎樣的代謝過程以及靶器官組織中的氫分子濃度會(huì)有怎樣的變化等，這些問題的解決都對(duì)氫分子醫(yī)學(xué)的發(fā)展至關(guān)重要。
筆者課題組首次采用高精度傳感器氣相色譜法精確測(cè)定了攝入外源性氫分子后，Wistar大鼠血液和各器官組織中氫分子的濃度。通過口服HSRW、腹腔及靜脈注射HSRS以及吸入氫氣等方式讓大鼠攝入外源性氫分子，然后測(cè)定大鼠各器官組織中的氫分子濃度。我們發(fā)現(xiàn)，血液和器官組織中的氫分子濃度主要取決于HSRW/HSRS的給藥劑量、氫氣吸入量以及攝入氫分子后的時(shí)間。
氫濃度在口服和腹腔注射后5分鐘、靜脈注射后1分鐘達(dá)到峰值。吸入氫氣后，在30分鐘時(shí)氫濃度明顯升高，此后保持不變。準(zhǔn)確測(cè)定使用不同給藥途徑情況下大鼠血液和各器官組織中的氫分子濃度，對(duì)于利用氫分子進(jìn)行各種新穎的醫(yī)學(xué)改善方法的應(yīng)用具有重要意義，有助于氫分子在眾多臨床實(shí)踐中的應(yīng)用，并為臨床醫(yī)生選擇合適的給氫途徑以及開發(fā)新的臨床改善方法提供參考。
氫分子對(duì)疾病的預(yù)防和改善作用
(1)缺血再灌注損傷與器官移植：大量的研究表明，氫分子具有抗氧化和抗細(xì)胞凋亡的作用，能夠通過清除羥基自由基(·OH)和討氫亞硝酸鹽根(ONOOˉ)來減輕缺血再灌注引起的氧化損傷，在心、肝臟、腎、腦、肺、小腸等器官的缺血再灌注模型上，都證實(shí)了氫分子的作用，即可以通過減少缺血再灌注損傷而不改變血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)來減少器官的梗死體積以及保護(hù)由全身炎癥引起的多器官損傷等。
另外，氫分子還能減輕移植供體在體外的氧化損傷。2012年，筆者課題組在研究中發(fā)現(xiàn)，在同種腎移植大鼠模型中，富氫UW溶液(Hydrogen-Rich University of Wisconsin Solution，HRUW)可以在早期階段，通過降低腎臟移植物的氧化應(yīng)激、腎小管上皮細(xì)胞凋亡和間質(zhì)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)發(fā)揮保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞免受炎癥和凋亡影響的作用，從而減輕腎移植缺血再灌注損傷、改善腎臟功能并延長(zhǎng)受體存活率。
2014年，日本慶應(yīng)義塾大學(xué)的Hayashida等指出在冠狀動(dòng)脈血流重建之前吸入2%氫氣可以快速增加“心肌梗死高危區(qū)域”的氫氣濃度，并在冠狀動(dòng)脈再通時(shí)減輕缺血/再灌注損傷。大多數(shù)抗氧化劑在再灌注開始前并不能及時(shí)到達(dá)梗死危險(xiǎn)區(qū)域，然而吸入氫氣不僅起效快，還能在不影響血壓的情況下對(duì)抗急性氧化應(yīng)激，即使在沒有血流的情況下，氫氣也可以通過快速擴(kuò)散到達(dá)危險(xiǎn)區(qū)域。Kentaro等的研究使用了已建立的心臟異位移植模型，先將供體大鼠的心臟移植物儲(chǔ)存在包含Celsior且氫氣可滲透的塑料袋中，浸入含有高濃度氫氣的保存液的電解槽中6小時(shí)，然后將心臟移植物進(jìn)行異位移植。在無氫處理的對(duì)照組移植物中，再灌注3小時(shí)后血清肌鈣蛋白 I 和肌酸磷酸激酶均顯著升高，移植物表現(xiàn)出明顯的炎癥反應(yīng)，包括中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、促炎細(xì)胞因子、趨化因子以及信使RNA的上調(diào)。而富氫水浴則可顯著減輕心肌損傷和炎癥反應(yīng)。相比對(duì)照組，富氫水浴組的心臟移植物線粒體損傷明顯減少，三磷酸腺苷含量也明顯增高。
小腸移植(SBT)是終末期腸衰竭的唯一改善方法，但是由于免疫抑制和缺血再灌注(I/R)損傷，患者和移植物的存活率很低。2014年，筆者課題組研究發(fā)現(xiàn)，腸移植前腸腔內(nèi)注射含氫保存液可以有效改善大鼠腸移植缺血再灌注損傷。實(shí)驗(yàn)分為四個(gè)組：假手術(shù)組、無腸腔注射組、腸腔注射5%葡萄糖鹽水(GS)組和腸腔注射富氫5%葡萄糖鹽水(HRGS)組。我們發(fā)現(xiàn)，HRGS組的氧化應(yīng)激反應(yīng)明顯減少，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、IL-1β、TNF-a、IL-6等促炎細(xì)胞因子水平降低，隱窩細(xì)胞凋亡也明顯受到抑制。在組織病理學(xué)上，HRGS組與其他組相比保持了腸絨毛的完整性。由NOS生成的一氧化氮與超氧自由基反應(yīng)生成過氧亞硝酸鹽，具有很強(qiáng)的氧化能力。在HRGS組，iNOS表達(dá)明顯受抑制。因此，氫分子不僅可以減少羥基自由基，還可以減少過氧亞硝酸鹽。我們的研究首次證明了腔內(nèi)注射富氫溶液的有效性，也是SBT腸移植物保存方法的一個(gè)重要突破。
由于器官短缺，有的時(shí)候需要使用次優(yōu)移植物，脂肪肝對(duì)包括肝移植在內(nèi)的肝臟手術(shù)中的缺血再灌注(I/R)損傷具有較低的耐受性。筆者課題組在蛋氨酸和膽堿缺乏癥(MCDHF)飲食誘導(dǎo)的脂肪肝小鼠模型中，研究了氫分子對(duì)I/R肝損傷的保護(hù)作用。在缺血再灌注過程中，我們用含7ppmH2的生理鹽水進(jìn)行處理，并分析處理后細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白及其信號(hào)通路的組成。與對(duì)照組相比，MCDHFI/R組血清AST、ALT、TUNEL陽性凋亡細(xì)胞、F4/80免疫陽性細(xì)胞、炎性細(xì)胞因子mRNA水平、信號(hào)通路成分、肝促凋亡分子、庫(kù)普弗細(xì)胞(Kupper cells，KCs)以及原代肝細(xì)胞均明顯升高。而富氫鹽水改善組則顯著抑制了脂肪肝模型缺血再灌注損傷的征象，并且增加了肝臟、KCs和肝細(xì)胞中Bel-2、HO-1和SIRT1的表達(dá)，抑制了caspase的活化、Bax和p53的乙?；?。由此可見，氫分子能夠通過減少肝細(xì)胞凋亡、抑制巨噬細(xì)胞活化和炎癥細(xì)胞因子、誘導(dǎo)HO-1和SIRT1表達(dá)，改善脂肪肝模型的缺血再灌注損傷。
之前的研究報(bào)道，HO-1是一種與熱休克蛋白相關(guān)的成分，是一種限速酶，可將血紅素分解為膽綠素、一氧化碳和游離鐵，具有抗氧化功能、微循環(huán)維持功能、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)功能和抗炎功能。筆者課題組在Lewis大鼠同基因原位肝移植模型中研究發(fā)現(xiàn)，氫分子可以通過上調(diào)HO-1的表達(dá)，改善肝臟缺血再灌注損傷。在氫改善組，我們將肝臟移植物放入一個(gè)裝有70毫升冷富氫UW溶液塑料儲(chǔ)存袋中密封，然后浸入富氫液中以保持氫分子的濃度。在富氫UW溶液中保存的移植物，其肝組織中氫分子的濃度隨保存時(shí)間的延長(zhǎng)而升高，1小時(shí)后趨于穩(wěn)定，血清肝酶水平顯著降低，肝損傷的組織學(xué)評(píng)分明顯低于對(duì)照組。和對(duì)照組相比，富氫UW溶液組肝臟移植物的氧化損傷和肝細(xì)胞凋亡減少，促炎細(xì)胞因子表達(dá)降低，HO-1蛋白水平顯著升高。
在醫(yī)學(xué)實(shí)踐中，器官摘除前的改善往往是非常困難的，而在植入前的器官靶向改善則應(yīng)用廣泛。我們使用的富氫UW溶液和氫氣水浴作為器官保存新方法是突破性的，且具有安全、簡(jiǎn)單的特點(diǎn)，為藥物、氣體和移植的新聯(lián)合療法提供了強(qiáng)有力的基礎(chǔ)，具有重要的臨床意義。
(2)腦血管疾?。貉趸瘧?yīng)激具有破壞神經(jīng)元的作用，是導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變的主要原因之一。因此，需要有效的抗氧化劑來保護(hù)神經(jīng)前體和神經(jīng)元使大腦免受氧化損傷。然而，大多數(shù)抗氧化劑由于無法通過血腦屏障而不能接觸神經(jīng)元，而氫分子具有抗氧化應(yīng)激的作用，并且能夠通過氣體擴(kuò)散的方式穿透血腦屏障，保護(hù)神經(jīng)元，對(duì)輕度認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病都有一定的保護(hù)作用。Kiyomi Nishimaki等研究發(fā)現(xiàn)，在癡呆小鼠模型中，飲用富氫水可以明顯降低氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平，抑制小鼠的記憶力減退和神經(jīng)退行性變。此外，富氫水組的平均壽命也比對(duì)照組長(zhǎng)。
2009年，九州大學(xué)的研究者Kyota Fujita等在1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)誘導(dǎo)的帕金森病小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，飲用富氫水可以抑制多巴胺能神經(jīng)元的丟失，減輕MPTP對(duì)多巴胺神經(jīng)元的急性毒性作用，對(duì)MPTP慢性給藥模型引起的行動(dòng)障礙也有一定的作用。
2012年，日本順天堂大學(xué)的Asako Yoritaka等對(duì)17例使用左旋多巴藥物改善的帕金森病患者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究，評(píng)估了富氫水對(duì)左旋多巴胺化帕金森病患者的療效。在48周的時(shí)間里，參與者每天飲用1升的富氫水或者純水。結(jié)果顯示，富氫水組患者在統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表(UPDRS)中的分?jǐn)?shù)得到了明顯改善，而安慰劑組的UPDRS分?jǐn)?shù)則變得更差。盡管存在樣本數(shù)量以及實(shí)驗(yàn)時(shí)間等限制性因素，但是兩組結(jié)果的顯著差異在一定程度上說明富氫水對(duì)帕金森病起到一定的改善作用。
氫分子改善在腦血管疾病方面也顯示出巨大的潛力。缺氧缺血性腦損傷(HIBD)是指圍生期缺氧缺血窒息引起的腦損傷，已被證實(shí)是新生兒死亡和殘疾的主要原因。筆者課題組研究發(fā)現(xiàn)，在新生大鼠的缺氧缺血性腦損傷模型中，吸入氫氣能夠顯著減輕新生HIBD大鼠的神經(jīng)元損傷，有效改善早期神經(jīng)反射以及大鼠成年后的學(xué)習(xí)記憶。這種保護(hù)作用與持續(xù)吸入氫氣的起始時(shí)間和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。此外，吸入氫氣還可以通過激活MAPKs信號(hào)通路來增加HO-1的表達(dá)，上調(diào)PGC-1a和SIRT1的表達(dá)來增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化防御能力。
筆者課題組還評(píng)估了氫氣吸入不同時(shí)長(zhǎng)對(duì)HIBD改善的神經(jīng)保護(hù)作用。首先，我們誘導(dǎo)了出生后第7天的大鼠缺氧缺血腦損傷模型，然后分別讓其吸入氫改善30分鐘、60分鐘或90分鐘。通過檢測(cè)腦內(nèi)白細(xì)胞介素-1(IL-1)、NFcBp65表達(dá)及Iba-1免疫熒光來評(píng)價(jià)其急性炎癥反應(yīng)，再通過檢測(cè)p-JNK、p53的表達(dá)及NeuN免疫熒光檢測(cè)神經(jīng)細(xì)胞凋亡。術(shù)后36天采用Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)對(duì)大鼠神經(jīng)行為功能進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果表明，氫氣可以抑制缺氧缺血損傷誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)。改善時(shí)間越長(zhǎng)，這種抑制作用越明顯(P<0.05)。其次，氫氣改善可以減少缺氧缺血引起的神經(jīng)元損傷，使凋亡因子p-JNK、p53表達(dá)降低(P~0.05)，還能夠改善缺氧缺血導(dǎo)致的腦發(fā)育過程中出現(xiàn)的長(zhǎng)期空間記憶缺失(P<0.01)。
(3)代謝性疾病：氧化應(yīng)激被普遍認(rèn)為與各種代謝性疾病有關(guān)，包括肥胖癥、糖尿病、衰老和脂肪肝等。氫分子已被證明可以減輕氧化應(yīng)激，改善脂質(zhì)、葡萄糖和能量代謝。此外，飲用富氫水會(huì)降低2型糖尿病和潛在代謝綜合征等患者的幾種氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物水平。
氫分子還能夠促進(jìn)能量代謝。2011年，日本醫(yī)科大學(xué)的Kamimura等通過研究發(fā)現(xiàn)飲用富氫水能夠顯著改善db/db小鼠脂肪肝，對(duì)野生型小鼠高脂飲食誘導(dǎo)的脂肪肝也有明顯改善。而且長(zhǎng)期飲用可明顯控制脂肪和體重，降低血漿葡萄糖、胰島素和甘油三酯水平，增強(qiáng)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(FGF21)的表達(dá)。
2014年，岡山大學(xué)的Tomafuji等研究發(fā)現(xiàn)，氫分子還能夠通過減少氧化性mtDNA的損傷來延緩大鼠模型牙周組織的老化。除了端粒短縮外，活性氧(ROS)也被證明可以通過pl6INK4a和p2130的轉(zhuǎn)錄激活，觸發(fā)DNA損傷反應(yīng)(DDR)通路，促進(jìn)細(xì)胞衰老。
2018年，東京都老年醫(yī)學(xué)研究所的Iketani在動(dòng)脈粥樣硬化的小鼠中發(fā)現(xiàn)，氫分子對(duì)細(xì)胞衰老抑制作用可能是因?yàn)槠淇梢越档蚏OS而下調(diào)DDR通路的表達(dá)。他們使用低密度脂蛋白受體缺陷小鼠通過喂養(yǎng)高脂肪飲食(HFD)13周建立動(dòng)脈粥樣硬化模型，評(píng)估持續(xù)飲用富氫水的效果。在富氫水飲用組的小鼠動(dòng)脈粥樣硬化中，表達(dá)衰老因子pl6INK4a和p21的內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量明顯低于對(duì)照組小鼠。此外，巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和TNF-a表達(dá)也相對(duì)于對(duì)照組有所降低，這些結(jié)果都表明了氫分子可以抑制血管老化。
本課題組的研究發(fā)現(xiàn)，富氫水可以有效地預(yù)防膽堿補(bǔ)充氨基酸(CSAA)飲食誘導(dǎo)的脂肪肝，改善膽堿缺乏性氨基酸(CDAA)小鼠肝臟纖維化。富氫水組小鼠的炎癥細(xì)胞因子mRNA表達(dá)明顯低于對(duì)照組。更重要的是，富氫水可以逆轉(zhuǎn)非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的肝細(xì)胞凋亡、肝炎癥狀以及肝臟的纖維化。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)氫分子是一種新的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)保護(hù)因子，可以通過誘導(dǎo)Kupffer細(xì)胞HO-1/IL-10軸來調(diào)控STAT3磷酸化從而改善NAFLD。氫分子與HO-1/IL-10軸相互作用，抑制STAT3磷酸化和下游pMAPK信號(hào)的激活。以氫分子為靶點(diǎn)對(duì)小鼠NAFLD具有改善作用，可能是開發(fā)新型HO-1/IL-10軸激活劑改善NAFLD/肝纖維化的有效策略。
CD36在正常肝組織中的表達(dá)水平很低，但在高脂飲食(HFD)誘導(dǎo)的脂肪肝小鼠和NAFLD患者的肝組織中表達(dá)水平顯著升高，大量研究證明CD36在肝脂肪變性中起重要作用。東京都老年研究所的Akio等研究發(fā)現(xiàn)，氫分子能夠下調(diào)CD36蛋白表達(dá)，抑制HepG2細(xì)胞的脂肪酸攝取和脂質(zhì)積累，還能夠調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，如JNK通路等，證明了氫分子對(duì)肝脂肪變性和NAFLD等脂代謝紊亂具有調(diào)節(jié)作用。
越來越多的證據(jù)表明，氫分子不僅可以降低氧化應(yīng)激，還可以發(fā)揮基因表達(dá)和信號(hào)通路調(diào)節(jié)的作用。然而上述研究并未闡明氫分子在基因表達(dá)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上的作用靶分子。這些調(diào)控分子可能不是氫分子的直接效應(yīng)分子，但是可以間接使用氫分子發(fā)揮作用。由此推測(cè)，氫分子在這些疾病中的效應(yīng)很可能是通過對(duì)某些未知基因和信號(hào)通路的調(diào)節(jié)介導(dǎo)的，同時(shí)也需要更多的研究去加以論證。
(4)消化系統(tǒng)疾病：腸道細(xì)菌是體內(nèi)氫的唯一來源，機(jī)體內(nèi)大量的腸道菌群每天可以通過發(fā)酵未被吸收的碳水化合物來產(chǎn)生大約150mL的氫氣，隨后排泄出人體或者被結(jié)腸菌群吸收而進(jìn)一步代謝。與其余氣體性細(xì)菌產(chǎn)物相比，氫氣能夠改善腸管的運(yùn)動(dòng)性而抗菌改善能夠顯著減少腸道氫氣的產(chǎn)生。小鼠胃和肝臟的氫分子濃度為20~80umol/L，這些氫分子被血液吸收后運(yùn)送到身體各部分，發(fā)揮內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)的作用。
雖然人類和許多動(dòng)物的胃腸道本身可以產(chǎn)生氫氣，但到目前為止，并沒有證據(jù)證明它有明顯的改善效果。然而研究表明，通過誘導(dǎo)胃腸道產(chǎn)生更多的氫氣，可以改善一些疾病。Kajiya等研究發(fā)現(xiàn)，通過給動(dòng)物補(bǔ)充可產(chǎn)生氫氣的細(xì)菌，誘導(dǎo)胃腸道產(chǎn)生更多氫氣，可以抑制Concanavalin A誘導(dǎo)的肝臟炎癥反應(yīng)。該研究者還發(fā)現(xiàn)，通過飲用富氫水可以獲得比誘導(dǎo)胃腸道產(chǎn)生氫氣更有效的改善效果。與補(bǔ)充外源性氫相比，內(nèi)源性氫效力低并且產(chǎn)氫菌的腔內(nèi)管理有細(xì)菌過度生長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)。所以，目前大多數(shù)的研究主要是圍繞補(bǔ)充外源性氫開展的。
已有研究表明，運(yùn)用氫分子改善可以改善葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的小鼠炎癥性腸病，小鼠結(jié)腸短縮、體重減輕的情況明顯好轉(zhuǎn)。氫分子可以抑制DSS介導(dǎo)的結(jié)腸組織破壞，炎癥細(xì)胞對(duì)黏膜層的浸潤(rùn)也明顯減少，但其確切機(jī)制尚未完全明確，本課題組正對(duì)其展開深入研究，為氫分子用于炎癥性腸病的臨床改善提供重要的理論支持。
氫分子醫(yī)學(xué)的局限性
到目前為止，國(guó)際上關(guān)于氫氣改善疾病的基礎(chǔ)研究已經(jīng)廣泛開展，這些研究涉及器官缺血再灌注、糖尿病、脂肪肝、系統(tǒng)炎癥和帕金森病等。然而，在實(shí)際研究中仍然存在一些問題，如細(xì)胞膜脂質(zhì)和硫醇類含量比實(shí)驗(yàn)中的氫分子含量要大得多，氫分子是否能夠與這些細(xì)胞上的羥基自由基靶分子競(jìng)爭(zhēng)。另外，羥基自由基和氫分子反應(yīng)生成水的速率常數(shù)比大部分的自由基反應(yīng)都慢，氫分子的藥代動(dòng)力學(xué)尚未完全明了。
雖然已有大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明氫分子對(duì)多種疾病有改善作用，但缺少嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的證據(jù)，還遠(yuǎn)不能達(dá)到官方正式批準(zhǔn)用于臨床使用的水平。
目前大多數(shù)臨床研究為開放式研究，樣本量相對(duì)較小，僅評(píng)價(jià)了給予氫分子后的效果，只有少數(shù)研究對(duì)臨床特征和患者健康狀況進(jìn)行了評(píng)價(jià)，仍需要大規(guī)模多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床研究證據(jù)來推動(dòng)氫分子療法的臨床應(yīng)用。此外，大多數(shù)研究停留在氫分子防治疾病的觀察層面上，其作用本質(zhì)仍然未被充分認(rèn)識(shí)，分子靶點(diǎn)還未知。
已有研究表明，氫氣是細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮重要作用的信號(hào)分子，其作用方式與一氧化氮、一氧化碳和硫化氫相似。作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)參與者，氫氣還可能調(diào)控相關(guān)蛋白質(zhì)的表達(dá)或某些信號(hào)蛋白質(zhì)的磷酸化。另外，目前仍存在許多疑問，比如其抗氧化、抗炎、抗細(xì)胞凋亡及調(diào)節(jié)信號(hào)通路功能等之間的交叉關(guān)系是怎樣的，氫分子是否是“第4種氣體信號(hào)”，氫分子是否是“沒有任何毒性的藥物”等，這些都需要進(jìn)一步的研究探索，以便為氫分子真正成為一種臨床藥物奠定基礎(chǔ)。
氫分子醫(yī)學(xué)臨床應(yīng)用現(xiàn)狀和展望
氫分子具有制備容易、價(jià)格低廉、滲透性強(qiáng)、應(yīng)用范圍廣等諸多優(yōu)點(diǎn)，并且能夠抗氧化、抗凋亡、抗炎和保護(hù)細(xì)胞等，具有很強(qiáng)的臨床應(yīng)用前景。此外，氫分子的安全性也得到了探索和證實(shí)，即使在高壓、高濃度狀態(tài)下對(duì)人體依然無副作用，過量積累的影響可以忽略不計(jì)。2015年，Hyspler等采用氫同位素結(jié)合體外研究，確認(rèn)了氫分子是無毒性的，對(duì)機(jī)體無損害，并且可產(chǎn)生非常明顯的抗氧化效果，這為氫分子醫(yī)學(xué)研究和產(chǎn)品市場(chǎng)帶來了巨大的影響。
2008年，日本京都府立醫(yī)科大學(xué)的研究者Kajiyama等對(duì)30例飲食和運(yùn)動(dòng)療法控制2型糖尿病患者和6例糖耐量受損(IGT)患者進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、交叉研究?；颊哌B續(xù)8周每天飲用900毫升富氫水或者純水，洗脫期為12周。該研究發(fā)現(xiàn)，攝入富氫水顯著降低了低密度脂蛋白膽固醇，尤其是變性低密度脂蛋白膽固醇凈負(fù)電荷和尿8-異前列腺素的水平。富氫水的攝入也與血清氧化低密度脂蛋白和游離脂肪酸濃度下降、血漿脂聯(lián)素和細(xì)胞外超氧化物歧化酶水平升高有關(guān)。在6例IGT患者中，4例攝入富氫水的患者口服葡萄糖耐量試驗(yàn)正?；＿@些結(jié)果都表明富氫水能夠阻礙并已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有改善疾病的效果，應(yīng)該積極采用多中心大樣本量雙盲對(duì)照研究，以進(jìn)一步擴(kuò)大研究成果，爭(zhēng)取早日確定氫分子用于臨床改善的疾病類型。目前，給予臨床患者的氫分子的劑量并未標(biāo)準(zhǔn)化，而且在已有的研究中氫分子劑量大小與療效似乎也不成正比。我們應(yīng)重視氫分子劑量的標(biāo)準(zhǔn)化，未來更多的研究應(yīng)采用隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)和現(xiàn)有資料的系統(tǒng)檢索，期待能闡明包括劑量-效應(yīng)曲線、對(duì)多種疾病的長(zhǎng)期臨床效應(yīng)等在內(nèi)的相關(guān)問題，這將有助于臨床醫(yī)生運(yùn)用這一創(chuàng)新改善手段來滿足各種醫(yī)學(xué)需求。
結(jié)論
氫氣是一種理想的醫(yī)用氣體，它能夠在細(xì)胞水平發(fā)揮作用，可以作為對(duì)抗心腦血管、癌癥、代謝和呼吸系統(tǒng)疾病的新型改善策略的候選。氫分子的研究從最初的起步，經(jīng)過了漫長(zhǎng)的發(fā)展，雖已取得了重要的成果，但還需要進(jìn)一步的研究。為了使氫分子療法在臨床試驗(yàn)中有效并最終應(yīng)用于醫(yī)學(xué)實(shí)踐，我們還需要充分地發(fā)現(xiàn)和探索氫分子作用的確卻切機(jī)制。氫分子如何清除羥基自由基和減少炎癥，如何參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和激活、抑制通路以及如何與其他抗氧化劑相互作用以促進(jìn)細(xì)胞保護(hù)等，這些缺失的環(huán)節(jié)都非常重要。此外，還需要確定不同疾病模型中特定濃度的效力以及最佳的給藥形式。氫分子療法看起來似乎是完美無缺的，但仍需要在未來的研究中加以探索。
希望氫分子能走在醫(yī)學(xué)的最前沿，在改善神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、器官移植以及其他許多疾病方面取得長(zhǎng)足進(jìn)展。希望我們可以不懈努力，積極開辟新的研究領(lǐng)域，從多角度尋找突破，加強(qiáng)創(chuàng)新，開發(fā)相關(guān)研究產(chǎn)品，從而更好地為人類健康服務(wù)。
