氫氣是新型線粒體營(yíng)養(yǎng)素

文章來(lái)源：admin發(fā)布日期：2023-08-02 16:21瀏覽次數(shù)：

數(shù)年前西安交通大學(xué)龍建綱教授就提出過(guò)氫氣是線粒體營(yíng)養(yǎng)素的概念，但是似乎沒(méi)有以學(xué)術(shù)論文形式發(fā)表。最近塞爾維亞學(xué)者奧斯托伊奇最新一篇書章節(jié)內(nèi)容，題目是氫氣是一種創(chuàng)新線粒體生存營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。

一、前言

許多食品飲料中含有分子形式的氫氣，氫氣加入食品包裝內(nèi)。食品加工行業(yè)氫氣的傳統(tǒng)作用是避免食品成分發(fā)生氧化反應(yīng)，這有利于保持食品的化成成分穩(wěn)定性，氫氣是作為保鮮劑穩(wěn)定劑身份。

氫氣化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，沒(méi)有毒性，曾經(jīng)認(rèn)為是生物惰性氣體。2014年，美國(guó)FDA曾經(jīng)發(fā)布過(guò)一項(xiàng)GRAS聲明，認(rèn)為在普通飲水、調(diào)味飲料和蘇打飲料中溶解氫氣對(duì)人體在一般認(rèn)識(shí)上是安全的。

但是，過(guò)去20年大量研究證據(jù)表明，氫氣自身具有生物活性，可能顯著抑制炎癥、減少氧化損傷、抗過(guò)敏，甚至具有信號(hào)分子調(diào)節(jié)效應(yīng)。事實(shí)上，人類和許多動(dòng)物腸道內(nèi)存在多種類型可制造氫氣的細(xì)菌，氫氣屬于典型的生物源性內(nèi)環(huán)境氣體，氫氣產(chǎn)生生物活性符合普遍生物規(guī)則。最近幾年氫氣生物醫(yī)學(xué)效應(yīng)的研究，讓食品工業(yè)領(lǐng)域可把氫氣作為一種活性成分而非單純的食品保護(hù)工具，這顯然就是重塑了食品行業(yè)。世界范圍內(nèi)，已經(jīng)有200多種以氫氣作為活性成分的飲食類產(chǎn)品，許多這類產(chǎn)品都聲稱對(duì)線粒體具有一定正面效應(yīng)。本章內(nèi)容主要對(duì)含氫氣水和飲料、食品補(bǔ)充劑和促進(jìn)腸道細(xì)菌產(chǎn)生氫氣的各種相關(guān)產(chǎn)品的研究進(jìn)行總結(jié)。

二、食品類氫健康產(chǎn)品

1975年一篇具有開創(chuàng)性意義的研究論文發(fā)表在《科學(xué)》雜志上，發(fā)現(xiàn)高壓氫氣吸入對(duì)癌癥具有治療效果，2007年一篇改變游戲規(guī)則的奠基性研究論文發(fā)表，發(fā)現(xiàn)安全濃度的少量氫氣吸入對(duì)腦缺血損傷具有顯著治療效果，并提出氫氣作用是基于選擇性中和具有強(qiáng)毒性的羥基自由基。隨后氫氣這一效應(yīng)被超過(guò)1000篇學(xué)術(shù)論文反復(fù)證明。

考慮到氫氣攝取方式，通過(guò)飲用氫水等含氫氣飲品和促進(jìn)氫氣供應(yīng)的食品是最流行的氫氣使用方法。學(xué)術(shù)研究中，最常用的氫氣攝取方法是含氫氣的水或溶液，制造方法最簡(jiǎn)單也最容易施行的就是飲用氫水。氫水的制造方法有三類，一是用無(wú)機(jī)化學(xué)物質(zhì)和水反應(yīng)，常用的化學(xué)物質(zhì)如氫化鎂，氫化鈣和硅等；二是水電解制造氫水，也就是傳統(tǒng)的堿性電解水該進(jìn)版；三是氫氣擴(kuò)散溶解到水中，經(jīng)典方法是加壓鼓泡，最新技術(shù)則采用納米氣泡技術(shù)。商業(yè)化氫水產(chǎn)品中氫氣濃度從0.1ppm到8ppm之間，市場(chǎng)上最常見(jiàn)的商業(yè)氫水濃度是0.5ppm，這也是醫(yī)學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)效應(yīng)時(shí)采用比較多的氫水氫氣濃度。

制作和存儲(chǔ)是氫水生產(chǎn)中不同于一般飲水產(chǎn)品的特殊挑戰(zhàn)。由于氫氣擴(kuò)散能力巨大，氫水包裝需要特定的氣密材料，一般的包裝水PV材料不能避免氫氣的擴(kuò)散消失，有旋口包裝瓶也很難避免氫氣從旋口緩慢擴(kuò)散。由于氫水包裝需要盡可能避免空腔，玻璃瓶和易拉罐包裝容易受冷熱體積變化破壞。含有硫酸鹽的礦泉水溶解氫氣后非常容易滋生硫酸還原菌。一般來(lái)說(shuō)，比較理想的是無(wú)硫酸根的反滲透凈化水鋁質(zhì)易拉罐或鋁瓶包裝。另外就是飲用時(shí)臨時(shí)制作的氫水制作設(shè)備。

除飲氫水外，通過(guò)食品補(bǔ)充劑模式也是一種補(bǔ)充氫氣的理想方式。氫化鎂、鎂、氫化鈣和硅都是理論上可行的產(chǎn)氫氣食品補(bǔ)充劑的活性成分，但一些成分在某些國(guó)家不允許使用限制了這類產(chǎn)品的開發(fā)和推廣。一般是攝入這類食品后，產(chǎn)氫氣材料在腸道內(nèi)和水反應(yīng)產(chǎn)生氫氣，經(jīng)過(guò)消化道吸收進(jìn)入門靜脈和肝臟，也有人設(shè)想通過(guò)舌下含化產(chǎn)生氫氣繞過(guò)肝臟途徑吸收。

第三種攝取氫氣的方式是提高腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)氫氣的潛力，通過(guò)不容易被小腸消化吸收的碳水化合物或膳食纖維，如果膠、阿拉伯膠和菊粉。這種方式依賴于腸道內(nèi)產(chǎn)氫氣菌和消耗氫氣細(xì)菌相對(duì)比例，而補(bǔ)充這類物質(zhì)增加氫氣產(chǎn)生會(huì)對(duì)細(xì)菌類型產(chǎn)生很大影響。

上述三類飲食方式都可以吸收氫氣通過(guò)血液循環(huán)擴(kuò)散到全身，多項(xiàng)研究中檢測(cè)到血液內(nèi)氫氣水平和呼吸氣體中氫氣濃度增加都可以證明這種判斷。2007年太田教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)靜脈中氫氣濃度低于動(dòng)脈血提示氫氣能在組織中被消耗（我認(rèn)為，更大可能是擴(kuò)散損失）。由于氫氣分子巨大擴(kuò)散能力，進(jìn)入細(xì)胞線粒體內(nèi)發(fā)揮作用沒(méi)有任何障礙。

三、氫水對(duì)線粒體的作用研究

線粒體是一種存在于大多數(shù)細(xì)胞中的由兩層膜包被的細(xì)胞器，是細(xì)胞中制造能量的結(jié)構(gòu)，是細(xì)胞進(jìn)行有氧呼吸的主要場(chǎng)所，被稱為"power house"。其直徑在0.5到1.0微米左右。線粒體是細(xì)胞能量代謝的樞紐，疾病過(guò)程中，線粒體也是參與細(xì)胞氧化和炎癥損傷的重要細(xì)胞器。氫氣發(fā)揮生物醫(yī)學(xué)效應(yīng)中，離不開對(duì)線粒體的作用。其中氫水醫(yī)學(xué)效應(yīng)和線粒體相關(guān)的研究有12項(xiàng)。這里對(duì)部分研究進(jìn)行匯總。

2011年后超過(guò)10項(xiàng)研究涉及氫氣和線粒體功能，這些研究大多是動(dòng)物疾病模型，也有人類疾病臨床研究（表19.1）。日本名古屋大學(xué)研究生院研究小組2011年發(fā)表了人類線粒體效應(yīng)的臨床試驗(yàn)。作者對(duì)各種線粒體肌病患者進(jìn)行了開放標(biāo)簽和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，每天飲用1L富氫水，持續(xù)8-12周。雖然沒(méi)有觀察到臨床癥狀的客觀改善，但氫水改善了線粒體功能的幾個(gè)指標(biāo)，如血清內(nèi)乳酸和乳酸-丙酮酸比值，提示氫水可以劑量-反應(yīng)方式對(duì)線粒體功能障礙產(chǎn)生有效作用。

另一項(xiàng)研究評(píng)估了氫水（0.5-0.6mM）對(duì)異基因大鼠品系的影響。發(fā)現(xiàn)與用常規(guī)水治療的移植物相比，飲用氫水在延長(zhǎng)心臟移植物存活時(shí)間和減少移植主動(dòng)脈內(nèi)膜增生方面顯著有效。氫水治療與移植物ATP水平升高有關(guān)，ATP是細(xì)胞中關(guān)鍵的高能分子，主要由線粒體產(chǎn)生，并伴隨著線粒體呼吸鏈中酶的活性增加。持續(xù)3個(gè)月氫水（1.3ppm）對(duì)化學(xué)暴露和線粒體功能的動(dòng)物模型是有益的。能減少大鼠氮三乙酸鐵誘導(dǎo)的腎毒性和早期腫瘤促進(jìn)事件，作用是通過(guò)抑制線粒體活性氧（ROS）形成，增強(qiáng)線粒體ATP產(chǎn)生，減少線粒體腫脹來(lái)改善線粒體功能障礙。在8周內(nèi)飲用富氫水（0.6 mM）對(duì)毒死蜱誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性大鼠受損的海馬神經(jīng)元和神經(jīng)元線粒體有保護(hù)作用，其中大部分線粒體在氫氣組結(jié)構(gòu)完整，基質(zhì)較暗，嵴分布規(guī)律，無(wú)線粒體腫脹的跡象。HRW的保護(hù)作用肝毒性引起亞慢性接觸毒死蜱大鼠在最近的一項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí)（迅et al.，2020），水富含氫（0.55-0.65毫米）消耗八周減輕線粒體損傷和調(diào)節(jié)一些氧化應(yīng)激相關(guān)基因的表達(dá)，包括線粒體超氧化物歧化酶2（SOD2）基因。HRW還保護(hù)對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)的肝毒性小鼠肝臟的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體，飲水富含二氫的水（0.83-0.91 mmol/L）5天，防止大線粒體、線粒體固縮、膨脹和絮凝變性（Zhang et al.，2015）。最后，在甲基苯丙胺誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性小鼠中，飲用氫水7天，可顯著抑制毒素誘導(dǎo)的空間學(xué)習(xí)障礙和記憶喪失，并抑制線粒體功能障礙、神經(jīng)炎癥和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。

四、產(chǎn)氫氣食品和線粒體功能

除了氫水外，其他產(chǎn)氫氣食品和腸道細(xì)菌產(chǎn)氫氣也對(duì)線粒體功能有一定影響。一個(gè)有趣的研究監(jiān)測(cè)了6周大雄性SD大鼠喂食高脂肪飲食，每日口服50毫克/公斤的氫化鈣持續(xù)13周，這是一種新的珊瑚鈣制成的固體分子氫載體，作者證明了氫化鈣在體內(nèi)和體外都可以持續(xù)產(chǎn)生氫氣，與治療有效的同時(shí)提高了高脂肪飲食誘導(dǎo)的肝線粒體功能障礙，降低氧化應(yīng)激，激活I(lǐng)I相酶，逆轉(zhuǎn)線粒體形態(tài)損傷。在胃內(nèi)注入富氫液（1 ppm）每天10 mL/kg體重連續(xù)三周，保護(hù)大鼠急性心肌梗死引起的線粒體功能障礙。這很可能是由氫氣驅(qū)動(dòng)抗氧化劑相關(guān)蛋白和線粒體相關(guān)蛋白的基因表達(dá)上調(diào)引起的作用。這些基因包括線粒體DNA修復(fù)酶8-氧鳥嘌呤DNA糖基化酶，外線粒體轉(zhuǎn)位酶和線粒體內(nèi)膜易位酶。

葛等報(bào)道了使用6周的富氫生理鹽水大鼠脊髓半切后睪丸損傷的保護(hù)作用。氫氣治療組動(dòng)物沒(méi)有明顯的病理改變，而非氫氣治療組觀察到腦垂體和睪丸結(jié)構(gòu)的改變，其典型病理改變包括線粒體空泡化、線粒體嵴減少或缺失。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，口服產(chǎn)氫氣物質(zhì)對(duì)超重婦女乳酸丙酮酸比值、輔酶Q10等有影響，這些物質(zhì)反映了線粒體代謝水平。但其他線粒體功能標(biāo)志物未發(fā)現(xiàn)明顯改變。

這些關(guān)于氫氣和產(chǎn)氫氣食品對(duì)動(dòng)物和人類線粒體功能的作用，這些研究中比較常見(jiàn)的方式是飲用氫水，飲用時(shí)間6-8周。但是，干預(yù)方案中劑量和持續(xù)時(shí)間都存在比較大差異，且只有兩項(xiàng)小規(guī)模人類試驗(yàn)。所有研究都顯示，氫氣具有相對(duì)有利的作用，證據(jù)包括線粒體微觀結(jié)構(gòu)、線粒體能量代謝和氧化還原平衡和線粒體活性相關(guān)生物標(biāo)志物等。雖然仍然有許多問(wèn)題需要探討，但所有過(guò)去10年發(fā)表的論文表明，氫氣作為線粒體營(yíng)養(yǎng)素已經(jīng)成為這一領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

五、氫氣對(duì)線粒體作用的機(jī)制

氫氣可以通過(guò)多種方式影響線粒體功能：選擇性清除線粒體活性氧和活性氮，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞器特異性蛋白的基因表達(dá)，調(diào)節(jié)線粒體膜電位等功能(圖19.1)。林等研究表明，氫水通過(guò)中和過(guò)度活性氧直接抵消氧化損傷，并通過(guò)sirtuin1（SIRT1）依賴途徑刺激AMP活化蛋白激酶（AMPK）直接抑制氧化損傷，該通路上調(diào)叉頭盒蛋白O3a（FoxO3a），減少淀粉樣蛋白β誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性誘導(dǎo)的線粒體潛在損失。氫氣還可以通過(guò)刺激凋亡調(diào)節(jié)蛋白BCL-2的表達(dá)來(lái)減少神經(jīng)元的丟失，進(jìn)一步抑制電壓依賴的陰離子選擇性通道1的活性，抑制細(xì)胞色素c 的釋放和caspase 9的激活，從而改善細(xì)胞活力，優(yōu)化線粒體功能。另一篇論文證實(shí)了BCL-2和caspase-3可能是細(xì)胞器特異性的目標(biāo)，與富氫氣鹽水顯著增加抗氧化潛能。如提高ATP水平，改善線粒體呼吸功能，影響B(tài)CL-2活性和caspase-3激活水平。氫氣也增加了線粒體膜電位和細(xì)胞ATP水平，同時(shí)提升母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞谷胱甘肽水平和超氧化物水平，意味著氫氣可能作為一個(gè)自由基清除劑和抗氧化應(yīng)激的有絲分裂刺激效應(yīng)物。通過(guò)清除線粒體ROS（mtROS）的激活與mtROS清除和抑制NLRP3去泛素化，氫氣對(duì)脂多糖啟動(dòng)的NLRP3炎癥小體表現(xiàn)出明顯的抑制活性。研究表明，外源氫氣使大鼠心臟線粒體電子呼吸鏈功能增加復(fù)合物I和復(fù)合物II底物產(chǎn)生ATP的水平，氫氣作為一個(gè)在Q循環(huán)中的電子和質(zhì)子的供體和刺激輔酶Q10 生產(chǎn)，可能影響線粒體生物功能，氫氣上調(diào)胃饑餓素相關(guān)的胃饑餓素受體（GHS-R1α），葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUT1和GLUT4）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）的表達(dá)增強(qiáng)。

圖19.1 氫氣影響線粒體功能的可能機(jī)制和靶標(biāo)途徑。

六、氫氣線粒體效應(yīng)研究存在的問(wèn)題和未來(lái)方向

關(guān)于在線粒體中使用氫氣營(yíng)養(yǎng)的幾個(gè)問(wèn)題仍未解決。例如，迄今為止還沒(méi)有研究描述了線粒體內(nèi)外源氫氣的生物動(dòng)力學(xué)，從氫氣吸收到兩個(gè)線粒體膜，在線粒體不同部位的分布特點(diǎn)，以在線粒體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化和線粒體去除的過(guò)程。（線粒體是非常小的細(xì)胞器，氫氣標(biāo)記難度比較大，進(jìn)行線粒體級(jí)別的氫氣代謝動(dòng)力學(xué)研究有非常大的技術(shù)挑戰(zhàn)）

此外，線粒體內(nèi)沒(méi)有確定氫氣的主要分子目標(biāo)，盡管有許多潛在機(jī)制被提出，包括各種信號(hào)通路之間可能存在的相互關(guān)系。如果氫氣影響不同細(xì)胞和組織中的線粒體功能也仍然存在目前未知。氫氣和線粒體相關(guān)研究主要集中在肌細(xì)胞，肝細(xì)胞和神經(jīng)元，而其他細(xì)胞富含線粒體的細(xì)胞如脂肪細(xì)胞，激素分泌細(xì)胞并沒(méi)有相關(guān)研究。氫氣在線粒體營(yíng)養(yǎng)素角度的劑量效應(yīng)關(guān)系也幾乎沒(méi)有任何研究。

以前的報(bào)告提出了一個(gè)有趣現(xiàn)象，氫氣的作用強(qiáng)度和劑量大小無(wú)關(guān)。未來(lái)研究還應(yīng)考慮在原發(fā)性和繼發(fā)性線粒體疾病的發(fā)病機(jī)制中存在缺乏內(nèi)源性氫氣的可能，并考慮到內(nèi)源性氫氣的產(chǎn)生作為研究膳食氫在各種疾病模型和臨床試驗(yàn)中的凈效應(yīng)。飲食中的氫氣如何影響其他線粒體靶向治療方法的，目前尚不清楚?？赡艿那闆r是，在線粒體功能障礙的情況下，氫氣和其他營(yíng)養(yǎng)素發(fā)揮協(xié)同作用。

七、結(jié)論

氫氣作為一種低成本、使用方便和人體安全的膳食生物活性化合物，在解決線粒體功能方面顯示出了有希望的初步結(jié)果。從改善線粒體功能的生物標(biāo)志物到線粒體疾病病理改善，盡管初步試驗(yàn)主要是臨床前、臨床小樣本和中短持續(xù)時(shí)間的研究，但氫氣在實(shí)驗(yàn)和臨床營(yíng)養(yǎng)方面顯示出的有益效果是令人印象深刻的。因此，未來(lái)研究非常需要證實(shí)用氫氣作為線粒體營(yíng)養(yǎng)的可能優(yōu)勢(shì)，在針對(duì)各種線粒體疾病的縱向良好抽樣研究中使用這種優(yōu)良線粒體營(yíng)養(yǎng)的機(jī)制方法。

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