氫氣生物學(xué)作用主要通過選擇性抗氧化，以及在這種作用基礎(chǔ)上的抗炎癥作用。大量研究發(fā)現(xiàn)，氫氣對(duì)多種生物信號(hào)分子產(chǎn)生作用，例如各種炎癥因子NFkB，內(nèi)源性抗氧化Nrf2,也有人發(fā)現(xiàn)能激活腎上腺素受體和Wnt通路，但這些信號(hào)通路都不具有連貫性，缺乏上下游信號(hào)證據(jù)。更重要的是缺乏氫氣作用初始靶點(diǎn)的基礎(chǔ)。但選擇性抗氧化從氫氣中和自由基這一化學(xué)過程起步，基本能自圓其說?？寡装Y和內(nèi)源性抗氧化也可以通過選擇性抗氧化進(jìn)行推導(dǎo)。因此，選擇性抗氧化仍然是目前氫氣醫(yī)學(xué)領(lǐng)域主流假說。
1、氫氧自由基降低
羥基自由基(oh)是自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的主要引發(fā)劑之一。生物膜中一旦發(fā)生連鎖反應(yīng)，就會(huì)不斷擴(kuò)散，對(duì)組織細(xì)胞造成嚴(yán)重?fù)p害。該連鎖反應(yīng)產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物和氧化應(yīng)激標(biāo)志物，如4-羥基壬烯醛和丙二醛。Venkata Mohan等人[41]指出，氫氣可以降低這些氧化標(biāo)記物的水平。氫氣在生物膜脂相中的分布高于水相，且不飽和脂區(qū)是初始鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的主要靶點(diǎn)，因此氫氣可以直接抑制鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，避免細(xì)胞損傷。此外，羥基自由基可以修飾脫氧鳥苷，形成8-羥基脫氧鳥苷。動(dòng)物和臨床研究[42]，[43]表明氫氣也可以降低8-羥基脫氧鳥苷的水平，在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中氫氣也被證明可以降低羥基自由基。相關(guān)實(shí)驗(yàn)[44]證實(shí)，富氫氣生理鹽水可以中和電離輻射引起的羥基自由基，減少輻射誘導(dǎo)小鼠雄性生殖細(xì)胞的損失。
2、減少亞硝酸鹽
蛋白質(zhì)酪氨酸硝化是一種重要的選擇性轉(zhuǎn)譯修飾，其產(chǎn)物3-硝基酪氨酸已被用作組織和細(xì)胞損傷的生物標(biāo)志物，是機(jī)體氧化應(yīng)激的重要標(biāo)志[46]、[47]、[48]研究表明，富含氫氣、氫氣的水或富含氫氣的鹽水可以降低動(dòng)物體內(nèi)硝基酪氨酸的水平。Ishibashi等[49]報(bào)道飲用富含氫氣的水可以降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的硝基酪氨酸水平。目前已知，許多參與調(diào)控硝基酪氨酸蛋白轉(zhuǎn)錄的蛋白因子都被-O-NO2或-S-NO2修飾。因此，-O-NO2或-S-NO2可能通過減少氫氣來調(diào)節(jié)多種蛋白因子的表達(dá)，從而減少硝基酪氨酸蛋白的產(chǎn)生

3、內(nèi)源性抗氧化途徑
核因子紅系相關(guān)因子2 (Nuclear factor erythroid related factor 2, Nrf2)-抗氧化反應(yīng)元件是抗內(nèi)外氧化應(yīng)激最重要的防御轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之一Nrf2是一種管理和控制內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)的分子。通過誘導(dǎo)血紅素加氧酶-1.[52]. 0等相關(guān)蛋白的表達(dá)來對(duì)抗氧化應(yīng)激和各種有毒物質(zhì)由于其內(nèi)源性特性，研究氫氣對(duì)其的調(diào)控可能為實(shí)現(xiàn)有效、可控的抗氧化治療開辟一條新途徑。危重病人高氧肺疾病的治療是高氧肺損傷的主要原因Kawamura等人[54]報(bào)道，正常小鼠暴露于高濃度(98%)氧氣60小時(shí)后可發(fā)生肺損傷。吸入2% 氫氣可上調(diào)Nrf2相關(guān)基因，增加mRNA轉(zhuǎn)錄和血紅素加氧酶-1蛋白表達(dá)，改善氧肺損傷。而氫氣對(duì)nrf2 -小鼠的高氧肺損傷沒有緩解作用，也沒有誘導(dǎo)HO-1，提示氫氣可以通過誘導(dǎo)nrf2相關(guān)因子(如血紅素加氧酶-1)的表達(dá)來改善高氧肺損傷。乳果糖可經(jīng)胃腸道細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生大量的氫氣。[55]口服乳果糖可激活腦內(nèi)Nrf2的表達(dá)，對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷有一定的緩解作用。除上述蛋白質(zhì)因子外，機(jī)體本身還有多種抗氧化酶，包括超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶等。[56]，[57]的研究表明氫氣也可以通過增加內(nèi)源性抗氧化酶的活性來減少氧化應(yīng)激損傷。因此，氫氣不僅通過直接作用降低氧化應(yīng)激，還通過間接作用，即通過誘導(dǎo)內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)，間接發(fā)揮抗氧化作用，調(diào)節(jié)促炎癥因子和促凋亡因子的表達(dá)。氫氣可以通過間接上調(diào)或下調(diào)相關(guān)蛋白的表達(dá)來對(duì)抗不同的病理狀況。
在大多數(shù)炎癥模型中，氫氣通過降低促炎細(xì)胞因子NF-κB、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6、IL-12、C-C基序趨化因子配體21、干擾素-γ、細(xì)胞間粘附分子-1、前列腺素E2和HMGB1的表達(dá)來發(fā)揮抗炎作用。此外，氫氣還可通過上調(diào)或下調(diào)促凋亡因子發(fā)揮抗凋亡作用。多項(xiàng)研究報(bào)道氫氣可以促進(jìn)抗凋亡因子Bcl-2、Bcl-XL的表達(dá)，抑制凋亡蛋白Caspase-3、Caspase-8、Caspase-12的表達(dá)。在促凋亡因子Bax的表達(dá)中，氫氣不僅能抑制其編碼基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，還能抑制Bax蛋白從細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)。
4、作為腎上腺受體激動(dòng)劑
分子氫氣的治療潛力正在幾種人類疾病及其動(dòng)物模型中顯現(xiàn)，特別是帕金森病。研究表明，飲用水中補(bǔ)充氫氣對(duì)帕金森病患者有疾病緩解作用，對(duì)實(shí)驗(yàn)性帕金森病模型小鼠有神經(jīng)保護(hù)作用[63]。Matsumoto等[64]研究發(fā)現(xiàn)氫氣體可以增加ghrelin的表達(dá)和分泌。激素進(jìn)入大腦后，通過激活多巴胺神經(jīng)元細(xì)胞上的受體來保護(hù)多巴胺神經(jīng)元，保護(hù)多巴胺神經(jīng)元免受毒素的損傷。但這種作用可被B1腎上腺素能受體阻滯劑或ghrelin受體阻滯劑破壞，這可能是氫氣保護(hù)作用的一個(gè)新的解釋，即氫氣激活胃中的B1腎上腺受體，從而促進(jìn)ghrelin的合成和釋放，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。
5、Wnt/β-catenin信號(hào)抑制
Wnt/β-catenin信號(hào)通路是一種參與調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂、生長和維持組織細(xì)胞穩(wěn)定性的分子系統(tǒng)[65]。在某些炎性疾病和腫瘤細(xì)胞中，Wnt/β-catenin系統(tǒng)過度激活，β-catenin水平升高。最新研究[7]，[66]，[67]揭示氫氣可以通過促進(jìn)β-catenin降解，加速其磷酸化，從而抑制被激活的Wnt/β-catenin信號(hào)。氫氣作用對(duì)Wnt/β-catenin的正常生理水平?jīng)]有影響，只有在Wnt/β catenin異常激活時(shí)才表現(xiàn)出相應(yīng)的表現(xiàn)，這也反映了氫氣對(duì)多種疾病的積極治療作用。Wnt/β-catenin信號(hào)異常激活也是骨關(guān)節(jié)炎惡化的表現(xiàn)，因此Wnt/β-catenin信號(hào)通路可能是骨關(guān)節(jié)炎的治療靶點(diǎn)。2016年，研究人員在人骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞中首次發(fā)現(xiàn)氫氣不僅可以抑制Wnt/β-catenin信號(hào)，還可以抑制Wnt3a、6-溴indirubin-3’-肟誘導(dǎo)的ATDC5軟骨細(xì)胞中蛋白多糖的丟失同時(shí)，也有研究發(fā)現(xiàn)口服富氫氣水或膝關(guān)節(jié)局部注射氫氣緩釋系統(tǒng)可延緩膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)展[66]，[68]。
6、其他信號(hào)通路
Itoh等[69]在1型超敏小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，服用富含氫氣的水可以減緩被動(dòng)皮膚過敏反應(yīng)，降低血漿組胺水平。氫氣預(yù)處理對(duì)IgE致敏的嗜堿性白血病RBL-2H3細(xì)胞可減少脫粒標(biāo)記物β-氨基己糖酶的釋放。氫氣可以抑制中性賴氨酸及其下游信號(hào)分子Syk、磷酸肌苷磷脂酶Cγ1、磷酸肌苷磷脂酶Cγ2、Akt、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2、c-Jun n端激酶、p38和胞質(zhì)磷脂酶A2.7的磷酸化。此外，氫氣還可以抑制抗原誘導(dǎo)的活化NADPH氧化酶和ROS的產(chǎn)生，這被認(rèn)為是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制的結(jié)果[70]。以上分析表明，氫氣并不直接清除自由基，而是作為一種特異性的信號(hào)調(diào)節(jié)器改善1型超敏反應(yīng)。Tanaka等[71]報(bào)道肺移植過程中引入氫氣可顯著增加表面活性物質(zhì)相關(guān)分子、ATP合酶和應(yīng)激反應(yīng)分子的表達(dá)。Li等[72]研究表明氫氣可以降低破骨細(xì)胞特異性標(biāo)志物的表達(dá)水平，包括抗酒石酸酸性磷酸酶、降鈣素、組織蛋白酶K、基質(zhì)金屬蛋白酶9、碳苷酶II型編織蛋白K、基質(zhì)金液泡H+- atp酶等。
氫氣可以通過調(diào)節(jié)多種蛋白的表達(dá)改善多種病理狀況，包括:基質(zhì)金屬蛋白酶、腦利鈉肽、細(xì)胞間粘附分子-1、髓過氧化物酶、環(huán)氧化酶-2、神經(jīng)元一氧化氮合酶、錳超氧化物歧化酶、膠原ⅲ、電離鈣結(jié)合接頭分子1。這些分子可能不是氫氣的主要靶分子，但它們的間接功能會(huì)影響終止效果，可以在基因和蛋白質(zhì)水平上分析，尋找氫氣預(yù)防和治療疾病的分子靶點(diǎn)。