最近《自然》雜志發(fā)表一篇研究論文，發(fā)現(xiàn)血紅素可能是一種癌癥靶向藥物，由于血紅素已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于卟啉病的改善，意味著這種過去藥物有希望用于癌癥改善。而且這種靶向的分子是BACH1，BACH1是一種轉(zhuǎn)錄因子，全稱為BTBand CNC homology1，通常在(三陰乳腺癌)TNBC中高度表達(dá)，是癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移所需要的一種蛋白質(zhì)。血紅素具有阻斷這種分子的作用，研究發(fā)現(xiàn)使用血紅素和二甲雙胍能對(duì)三陰乳腺癌產(chǎn)生非常理想的抗癌癥效果。
乳腺癌是女性最常見的癌癥類型，可分為腔面A、腔面B、HER-2陽性和三陰性四大類型，第四種所以稱為三陰，是因?yàn)檫@種乳腺癌亞型的雌激素受體、孕激素受體和HER-2三個(gè)主要改善靶點(diǎn)均為陰性。因?yàn)槿狈Π邢蛩幬?，只能選擇經(jīng)典化療藥物，導(dǎo)致三陰性乳腺癌成為預(yù)后最差的類型。研究表明，三陰乳腺癌往往有高水平的BACH1。
血紅素(heme)于1853年首次被結(jié)晶，現(xiàn)在被應(yīng)用于卟啉病的改善，這種病人血紅素合成缺陷。科學(xué)家們最新發(fā)現(xiàn)血紅素是三陰乳腺癌靶向藥物，不過這種藥物要發(fā)揮作用，需要另外一種神藥配合，這種神藥就是著名的糖尿病一線藥物二甲雙胍。改善的基本邏輯是這樣的，三陰乳腺癌往往有高水平的BACH1，BACH1是一種轉(zhuǎn)錄因子，具有抑制線粒體電子傳遞鏈上蛋白基因表達(dá)的作用，一般細(xì)胞上這種BACH1不表達(dá)，線粒體的電子傳遞功能正常，使用一些電子傳遞抑制劑也能產(chǎn)生一定效果，但是腫瘤細(xì)胞因?yàn)榇嬖谶@種控制分子，導(dǎo)致線粒體電子傳遞鏈的功能不足，電子傳遞是把能量物質(zhì)釋放的電子運(yùn)輸給氧氣，如果這個(gè)功能不正常，可以抑制有氧代謝，把細(xì)胞轉(zhuǎn)換為無氧代謝或糖酵解模式。三陰乳腺癌存在這種機(jī)制，估計(jì)腫瘤細(xì)胞代謝模式屬于無氧糖酵解模式。這正好符合著名的德國生理學(xué)家Warburg效應(yīng)。
糖代謝有兩種途徑：線粒體氧化磷酸化和糖酵解。正常哺乳動(dòng)物細(xì)胞在有氧條件下，糖酵解被抑制。然而，1920年德國生化學(xué)家Warburg發(fā)現(xiàn)，肝癌細(xì)胞的糖酵解活性較正常肝細(xì)胞活躍。Warburg提出，在氧氣充足下，惡性腫瘤細(xì)胞糖酵解同樣活躍，這種有氧糖酵解的代謝特征稱為瓦博格效應(yīng)，表現(xiàn)為葡萄糖攝取率高，糖酵解活躍，代謝產(chǎn)物乳酸含量高。這就是著名的Warburg效應(yīng)。最新研究結(jié)果表明，三陰乳腺癌因?yàn)榇嬖谝种凭€粒體氧化磷酸化的轉(zhuǎn)錄因子BACH1而產(chǎn)生這種Warburg效應(yīng)。
如何糾正這種代謝異常，這一研究提出一種思路，就是設(shè)法將這種BACH1分子的功能阻斷，研究發(fā)現(xiàn)血紅素是這種分子的有效抑制劑。但隨后發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用血色素雖然能阻斷BACH1，并不能產(chǎn)生明顯抗癌效果，而根據(jù)過去經(jīng)驗(yàn)，抗癌神藥二甲雙胍產(chǎn)生抗癌癥作用需要細(xì)胞線粒體電子傳遞功能正常，或者具體說具有二甲雙胍的分子靶點(diǎn)復(fù)合物I，三陰乳腺癌對(duì)二甲雙胍可能就是因?yàn)榫€粒體功能被抑制造成，血紅素阻斷BACH1恢復(fù)了線粒體功能，是否給二甲雙胍產(chǎn)生作用帶來可能。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用血紅素阻斷BACH1恢復(fù)了線粒體功能，聯(lián)合二甲雙胍確實(shí)能產(chǎn)生神奇效果。
圖 持續(xù)氧化應(yīng)激導(dǎo)致細(xì)胞血紅素被消耗，氫氣可保護(hù)血紅素
這個(gè)研究也讓我聯(lián)想到最近一個(gè)研究，該研究使用綠膿菌素作為工具，誘導(dǎo)出細(xì)胞氧化應(yīng)激衰老，這種衰老的細(xì)胞內(nèi)血紅素水平顯著下降，作者認(rèn)為是細(xì)菌毒素導(dǎo)致氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化，氧化應(yīng)激必然消耗許多細(xì)胞抗氧化能力，組成細(xì)胞內(nèi)抗氧化的重要成分是多種抗氧化酶如過氧化氫酶、谷光甘肽氧化還原酶，許多抗氧化酶都存在血紅素，氧化應(yīng)激長時(shí)間過度消耗這些抗氧化酶會(huì)導(dǎo)致血紅素的耗竭，這是血紅素水平下降的原因。而使用氫氣則能降低自由基水平減少氧化應(yīng)激，阻斷上述氧化應(yīng)激導(dǎo)致的抗氧化酶消耗，避免細(xì)胞內(nèi)血紅素的消耗。
我們不妨這樣設(shè)想，乳腺癌為什么會(huì)出現(xiàn)BACH1過度激活，使用血紅素能糾正這種過度激活，可能的原因是細(xì)胞內(nèi)存在持續(xù)過氧化應(yīng)激狀態(tài)。2018年有研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌發(fā)生前患者乳腺組織內(nèi)存在持續(xù)的氧化應(yīng)激狀態(tài)，乳腺存在氧化應(yīng)激狀態(tài)也更容易發(fā)生癌變。類似于上述綠膿菌素誘導(dǎo)細(xì)胞老化的情況，持續(xù)氧化應(yīng)激可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)血紅素耗竭，而血紅素耗竭導(dǎo)致BACH1過度激活，讓細(xì)胞線粒體內(nèi)電子傳遞鏈蛋白表達(dá)被持續(xù)抑制，細(xì)胞線粒體電子傳遞功能下降，使細(xì)胞發(fā)生從有氧代謝變成糖酵解的Warburg效應(yīng)。如果這樣的話，在乳腺癌發(fā)生氧化應(yīng)激的過程就應(yīng)該采用抗氧化應(yīng)激的有效措施，例如使用給這些人吸入氫氣，或用氫氣進(jìn)行局部敷用，甚至用一些頭皮膚的措施將氫氣導(dǎo)入乳腺組織，解決氧化應(yīng)激的問題，則可能避免后期的癌變。如果已經(jīng)發(fā)生了這種改變，也可以利用抗氧化恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)血紅素水平，結(jié)合二甲雙胍進(jìn)行精準(zhǔn)改善，當(dāng)然可能不如直接使用血紅素更干脆直接。
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