氫氣在多種疾病中的改善作用機(jī)制目前尚不十分清楚，但目前國(guó)際學(xué)術(shù)界比較認(rèn)可可能存在三種分子機(jī)制。一是氫氣可選擇性中和強(qiáng)毒性活性氧羥基自由基和亞硝酸陰離子(抗炎癥和抗凋亡都是廣義的抗氧化);二是氫氣可調(diào)節(jié)基因表達(dá);三是氫氣具有信號(hào)調(diào)節(jié)作用。三種機(jī)制并不矛盾，而且相互之間存在一定聯(lián)系。
 

氫氣中和羥基自由基和亞硝酸陰離子的效應(yīng)，從化學(xué)反應(yīng)原理中可以推測(cè)，因此從理論上并沒有特別的創(chuàng)新性。2007年Ohsawa等采用化學(xué)反應(yīng)溶液直接檢測(cè)上述兩種自由基，證明氫氣在溶液中具有直接中和羥基自由基和亞硝酸陰離子的效應(yīng)。實(shí)際上，自由基生物學(xué)領(lǐng)域認(rèn)可采用一些氧化損傷產(chǎn)物可以間接反應(yīng)機(jī)體內(nèi)羥基自由基和亞硝酸陰離子的水平。例如可以用8-OHdG、4-HNE、MDA、TBARS作為指標(biāo)，間接反應(yīng)動(dòng)物和人體的氧化應(yīng)激水平。由于氫氣非常容易通過(guò)呼吸釋放到身體外，通過(guò)飲用飽和氫氣水動(dòng)物和人體內(nèi)氫氣有效存留時(shí)間不超過(guò)10分鐘。肝臟內(nèi)糖原可以結(jié)合氫氣，在一定程度上可以延緩氫氣的釋放(這個(gè)說(shuō)法非?；闹?，并不是糖原，各種大分子都具備這個(gè)特征，這是氣體在復(fù)雜液體環(huán)境中的共有現(xiàn)象)。問題是，人體和動(dòng)物如何持續(xù)利用氫氣來(lái)中和健康和疾病狀態(tài)下羥基自由基的持續(xù)釋放。氫氣中和亞硝酸陰離子的效應(yīng)具有更廣泛的意義，盡管氫氣中和亞硝酸陰離子的能力遠(yuǎn)低于羥基自由基(這本質(zhì)上決定于羥基自由基的氧化性大大超過(guò)亞硝酸陰離子)，由于亞硝酸陰離子是一種信號(hào)分子，具有非常廣泛的生物學(xué)作用。許多研究發(fā)現(xiàn)，氫氣可以減少動(dòng)物NO誘導(dǎo)的硝基酪氨酸水平增加。NO是一種著名的氣體信號(hào)分子，具有擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集等多種生理和病理生理學(xué)效應(yīng)，當(dāng)NO濃度過(guò)度增加時(shí)，也會(huì)表現(xiàn)出毒性。因?yàn)镹O可以通過(guò)亞硝酸陰離子間接引起蛋白質(zhì)殘基酪氨酸硝基化，產(chǎn)生硝基酪氨酸，并干擾蛋白質(zhì)功能。推測(cè)氫氣的一些生物學(xué)效應(yīng)可能與降低硝基酪氨酸的產(chǎn)生有關(guān)。
 

采用基因表達(dá)譜研究發(fā)現(xiàn)，氫氣長(zhǎng)期使用可引起正常大鼠肝臟基因表達(dá)的小幅度改變。對(duì)這些基因的功能進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，許多受到氫氣影響表達(dá)上調(diào)(十分關(guān)鍵)的基因和氧化還原反應(yīng)關(guān)系密切，而氧化還原是能量代謝的最重要基礎(chǔ)，可能提示氫氣和能量代謝之間存在密切聯(lián)系，另外氧化還原也是氧化應(yīng)激產(chǎn)生的根本，也許氫氣抗氧化作用的原因是通過(guò)調(diào)節(jié)這些基因表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。在嚙齒類動(dòng)物疾病模型中，一些研究對(duì)部分基因和蛋白的表達(dá)水平進(jìn)行了分析。許多疾病模型中，氫氣可以下調(diào)炎癥因子的基因表達(dá)，例如腫瘤壞死因子a、白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素12、干擾素g和高遷移率組蛋白1(HMGB1)等。氫氣也可以下調(diào)一些細(xì)胞核因子包括NfkB、JNK和細(xì)胞增殖核抗原(PCNA)。氫氣改善時(shí)，Caspase也往往下調(diào)。另外一些有意思的分子如VEGF、MMP2、MMP9、腦鈉肽、細(xì)胞黏附分子1(ICAM-1)、MPO、Bcl2、Bax、MMP3、MMP13、COX-2、nNOS、縫隙連接蛋白(connexins)30 、connexins 43、離子鈣接頭蛋白Iba1和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21 FGF21等。顯然，大部分分子變化應(yīng)該屬于繼發(fā)于氫氣改善疾病中的伴隨現(xiàn)象，也許部分分子屬于氫氣的直接效應(yīng)，但什么分子如何作用等問題都需要將來(lái)更多研究來(lái)確定。
 

使用RBL-2H3漿細(xì)胞，Ohno等證明氫氣可以降低FceRI(IgE高親和力受體)Fc eRI相關(guān)Lyn磷酸化(注：FceRI與PTK(蛋白酪氨酸激酶)如Lyn、Syk相連，當(dāng)Fc eRI因?yàn)镮gE結(jié)合發(fā)生交聯(lián)后，引起Lyn和Syk的自我磷酸化，再激活了磷脂酶C(PLC)和Src激酶。PLC激活后產(chǎn)生效應(yīng)分子，如甘油二酯(DG)，繼而激活蛋白激酶C(PKC)，再經(jīng)過(guò)Btk的PH結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)與Btk相互作用)，因?yàn)長(zhǎng)yn磷酸化可以被下游信號(hào)分子再次磷酸化，而形成一個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)環(huán)路。盡管不清楚氫氣是如何具體發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的，但研究證明氫氣可抑制快速過(guò)敏反應(yīng)，該效應(yīng)與抗氧化作用無(wú)關(guān)，反而與氫氣調(diào)節(jié)信號(hào)分子的作用關(guān)系更為密切。同一課題組進(jìn)一步使用鼠RAW264巨噬細(xì)胞系的研究發(fā)現(xiàn)，氫氣可以減少LPS/ IFNg誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞NO釋放增加。氫氣可以抑制ASK1磷酸化(細(xì)胞內(nèi)抗氧化物質(zhì)硫氧化還原蛋白是其內(nèi)源性阻斷劑，微量元素硒也有該作用，氫氣如有此效應(yīng)，真正很神勇!)，并可以阻斷其下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，例如p38、JNK、IkBa，同時(shí)不影響NADPH氧化酶活性(不影響更上游，說(shuō)明調(diào)節(jié)位置在ASK1附近，是否就是硫氧化還原蛋白???)。上述兩項(xiàng)研究提示，氫氣也是一種氣體信號(hào)分子。因?yàn)闅錃獗旧聿皇强梢哉{(diào)節(jié)的內(nèi)源性分子，因此這樣的說(shuō)法不夠嚴(yán)謹(jǐn)全面，而且需要更多細(xì)胞和動(dòng)物試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。
 

氫氣效應(yīng)的謎團(tuán)
 

氫氣效應(yīng)研究中明顯存在兩個(gè)無(wú)法解釋的謎團(tuán)。首先，沒有發(fā)現(xiàn)氫氣的劑量效應(yīng)關(guān)系。在多種不同的研究中，攝取氫氣的方式有呼吸、飲氫氣水、注射氫氣生理鹽水、點(diǎn)滴和透析液中溶解氫氣等。假設(shè)60公斤體重的成人每天飲1000 ml氫氣飽和水(1.6 ppm or 0.8 mM)，即使氫氣通過(guò)胃腸道被全部吸收，也只有0.8 mmoles，考慮到身體內(nèi)的液體比例，那么體內(nèi)可以達(dá)到的最大濃度為0.8 mmoles/ (60 kg x 60%)=0.022 mM。2.8%saturation = 0.022 mM/0.8 mM，這相當(dāng)于通過(guò)呼吸2.8%氫氣達(dá)到完全飽和的濃度。又由于身體釋放氫氣的速度非?？欤蠹s只有10分鐘，那么身體內(nèi)達(dá)到這一濃度的時(shí)間只有10分鐘。就是說(shuō)氫氣的作用時(shí)間非常短暫。如果讓一個(gè)人呼吸2%氫氣混合氣，身體內(nèi)達(dá)到的氫氣濃度可以達(dá)到0.016 mM，即使我們認(rèn)為飲水可以把氫氣作用的持續(xù)時(shí)間全部計(jì)算為10分鐘，連續(xù)呼吸24小時(shí)2%氫氣混合氣的作用劑量也超過(guò)飲水?dāng)z取氫氣的100倍。另外，動(dòng)物和人往往不是飲用100%的飽和氫氣水，考慮到這個(gè)因素，飲用氫氣水被攝取的氫氣量是非常微量的。但是氫氣水仍然具有明顯的改善效果，有時(shí)候甚至比呼吸氫氣的效果更理想，而且飲用氫氣水首先被胃腸道吸收然后經(jīng)過(guò)肝臟心臟和肺釋放一部分后才能進(jìn)入其他器官發(fā)揮作用，而在腦、脊髓、腎、胰腺、肌肉和軟骨的效應(yīng)又非常明顯，那么是否身體內(nèi)存在攜帶氫氣的機(jī)制?(其實(shí)動(dòng)物因體積小，心肺活動(dòng)劇烈，氫氣被釋放的比例更高，事態(tài)更嚴(yán)重)。
 

關(guān)于氫氣生物學(xué)效應(yīng)的第二個(gè)謎團(tuán)是人類和許多動(dòng)物的胃腸道本身可以產(chǎn)生氫氣，盡管高等動(dòng)物細(xì)胞本身是否可以產(chǎn)生目前尚不明確，但在胃腸道和口腔等部分的大量正常菌群，有一大部分是可以產(chǎn)生氫氣的，而這些氫氣同樣可以被機(jī)體吸收，而且也可以通過(guò)呼吸氣體檢測(cè)到氫氣的濃度。人類腸道每天產(chǎn)生的氫氣總量可以達(dá)到12升(不太靠譜)，而通過(guò)呼吸或飲用或注射攝取的氫氣遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于胃腸道的氫氣產(chǎn)量，但補(bǔ)充氫氣又發(fā)現(xiàn)具有明顯的保護(hù)效應(yīng)。而且更讓人無(wú)法理解的是，通過(guò)誘導(dǎo)胃腸道產(chǎn)生更多氫氣，可以改善一些疾病，例如Kajiya等通過(guò)給動(dòng)物補(bǔ)充可產(chǎn)生氫氣的細(xì)菌，誘導(dǎo)胃腸道產(chǎn)生更多氫氣對(duì)ConcanavalinA誘導(dǎo)的肝炎具有改善作用，而用抗生素殺滅細(xì)菌，這種效應(yīng)則完全消失。這也是目前唯一一項(xiàng)關(guān)于胃腸道內(nèi)細(xì)菌產(chǎn)生氫氣效應(yīng)的報(bào)道。該研究作者也認(rèn)為通過(guò)飲用氫氣水可以獲得比誘導(dǎo)胃腸道產(chǎn)生氫氣更有效的改善效果。如果通過(guò)誘導(dǎo)胃腸道細(xì)菌產(chǎn)生氫氣可以獲得同樣的改善效果，我們將有許多更容易的提高氫氣的手段，例如通過(guò)阿卡波糖、咖喱原料姜黃素、非吸收合成糖、乳果糖等都可以誘導(dǎo)身體內(nèi)胃腸道細(xì)菌產(chǎn)生更多氫氣。關(guān)于胃腸道氫氣效應(yīng)的這個(gè)謎團(tuán)也需要將來(lái)更多研究來(lái)探索和解釋。
 

結(jié)論
 

目前有200多個(gè)動(dòng)物疾病模型和二十種人類臨床疾病被證明可以被氫氣改善，有多種疾病包括腦梗死和代謝綜合癥分別有動(dòng)物和臨床觀察的研究，由于氫氣沒有任何副作用，這對(duì)開展臨床研究是顯著的優(yōu)勢(shì)，即使沒有動(dòng)物試驗(yàn)，仍可以進(jìn)行一些臨床研究的觀察。一些人類疾病，包括巴金森病目前正在開展臨床研究，并取得了一些良好的結(jié)果，相信氫氣會(huì)對(duì)更多人類疾病有一定改善價(jià)值。