氫氣曾經(jīng)被認為是生理惰性氣體，現(xiàn)在成了醫(yī)學(xué)氣體的活躍成員，受到眾多生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的強烈關(guān)注。大量研究表明，氫氣對多種疾病和損傷具有改善作用。作為一種改善性氣體，氫氣能選擇性中和有毒自由基，但不影響具有信號作用的活性氧，不會干擾細胞信號穩(wěn)態(tài)。
分子體積小和無極性，決定了氫氣具有強大的擴散能力，非常容易進入大分子物質(zhì)難以到達的細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)如線粒體和細胞核內(nèi)(氫氣的擴散能力決定了氫氣可以擴散入各種生物大分子結(jié)構(gòu)內(nèi)部)。研究表明，氫氣能減少線粒體急性氧化應(yīng)激，對線粒體功能具有保護作用。氫氣也能維持線粒體膜電位，提高ATP的產(chǎn)生。一般關(guān)注氫氣的抗氧化作用，但很少有人關(guān)注氫氣對線粒體能量代謝的影響。長期關(guān)注氫氣醫(yī)學(xué)研究的貝爾格萊德大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)者Sergej M. Ostojic最近發(fā)表論文，提出氫氣至少有四種可能調(diào)節(jié)線粒體能量代謝，其中饑餓素通過其受體GHS-R1α是最重要的通路。雖然假說很不錯，但日本美女教授Mami最近給出不同的證據(jù)，饑餓素雖然有作用，但沒有那么重要。
日本九州大學(xué)藥理學(xué)院病理生理學(xué)實驗室Mami Noda野田麻美曾經(jīng)報道，連續(xù)4天飲用低濃度(~ 0.04 mM H2，約0.08ppm )氫水能促進饑餓素基因表達(mRNA增加)。饑餓素實際功能是促進生長激素分泌，也具有神經(jīng)保護作用。野田麻美教授隨后證明，氫水誘導(dǎo)的胃腸道饑餓素分泌是保護帕金森小鼠大腦神經(jīng)元的重要原因。不過最近她采用饑餓素基因敲除小鼠，修正了這個觀點，認為饑餓素雖然參與氫氣的作用，但沒有饑餓素，氫氣依然能發(fā)揮作用。我最近和野田麻美聯(lián)系，她對氫氣的作用依然重視，但表示研究氫氣作用機制非常困難。我表示希望有機會能邀請她來中國參加我們的學(xué)術(shù)會議，和中國的學(xué)者面對面交流。她也表示愿意接受我的邀請。
雖然研究中沒有關(guān)于能量代謝方面的研究，但是氫氣可以激活GHS-R1α，意味著能啟動能量代謝通路(圖)。因為饑餓素是線粒體能量代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子，當增加饑餓素到0.5nM，和人體饑餓情況下血液中濃度接近，人類塞爾托利細胞的線粒體復(fù)合物III和V蛋白水平增加，這些蛋白都是復(fù)雜線粒體電子傳遞鏈，提示饑餓素具有促進細胞線粒體能量代謝的作用。饑餓素也可以降低線粒體內(nèi)膜跨膜電位。
氫氣對線粒體能量代謝的調(diào)節(jié)通路
如果氫氣能上調(diào)腦、肌肉、肝臟等能量代謝旺盛組織細胞GHS-R1α，促進線粒體能量代謝率，這可以部分解釋氫氣生物學(xué)作用的廣泛性，而且這些作用難以用抗氧化效應(yīng)解釋。
盡管目前缺乏氫氣影響?zhàn)囸I素分泌的劑量效應(yīng)關(guān)系研究，但是飲用氫水可以讓饑餓素水平增加到1.9倍，這已經(jīng)足夠產(chǎn)生促進能量代謝的效應(yīng)。
饑餓素作為氫氣作用的分子基礎(chǔ)，也可以解釋某些研究結(jié)果。例如氫氣能提高葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的表達，促進葡萄糖的消耗率。如果是氫氣促進了饑餓素功能，產(chǎn)生這些效應(yīng)理所當然。Martins等報道0.5nM饑餓素可以提高葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1表達，但不影響葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2和3的表達。饑餓素對其它線粒體相關(guān)分子的影響也有許多報道。這些研究提示饑餓素對Krebs環(huán)有調(diào)節(jié)作用。這也符合氫氣通過饑餓素發(fā)揮能量代謝調(diào)節(jié)作用的解釋。
氫氣能刺激糖尿病動物葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4的細胞膜定位，促進葡萄糖進入細胞。論文作者認為，氫氣的作用是通過激活A(yù)MPK和PI3K刺激胰島素功能。氫氣能顯著提高葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4表達，這也是胰島素調(diào)節(jié)的蛋白分子。當然氫氣上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4也可能是通過GSK-3β或GTP Rac1通路。總之，氫氣調(diào)節(jié)葡萄糖代謝可以通過胰島素依賴通路，也可以通過不依賴胰島素的通路。因為胰島素和饑餓素存在相互關(guān)系，氫氣對代謝性疾病如肥胖和糖尿病的改善屬于全新的改善理念。當然理念新不新并不重要，效果才是關(guān)鍵，沒有效果都是瞎扯。
最后，氫氣對能量代謝的調(diào)節(jié)作用也可能是通過FGF21，這個氫氣效應(yīng)分子是太田成男教授小組對氫氣改善肥胖小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)的。FGF21是一種肝臟激素，能促進脂肪算和葡萄糖的利用。Kamimura等報道，氫水能提高小鼠肝臟細胞內(nèi)FGF21基因表達。同時能在不影響運動量的情況下促進氧氣消耗。但是作者對氫氣影響FGF21表達和刺激線粒體能量代謝的關(guān)系沒有深入研究。SIRT1是代謝感受分子，具有感受營養(yǎng)信號和促進代謝平衡的作用。氫氣對線粒體能量代謝的影響也可能與這個分子有關(guān)。
氫氣對能量代謝的影響可能的調(diào)節(jié)通路包括，1)饑餓素相關(guān)通路，激活饑餓素受體;2)饑餓素相關(guān)通路，激活GLUT1;3)非饑餓素相關(guān)通路，激活GLUT4;4)非饑餓素相關(guān)通路，激活FGF21。
從疾病改善角度，外源性氫氣作為一種能量代謝促進劑對許多神經(jīng)退行性疾病和代謝疾病疾病產(chǎn)生改善作用。初步的研究證據(jù)提示，氫氣在代謝性疾病領(lǐng)域有非常好的應(yīng)用前景。
主要參考資料：
Theranostics 2017; 7(5):1330-1332. doi:10.7150/thno.18745
