藥效學即藥物效應(yīng)動力學，重要研究藥物對機體的作用及作用機制。氫氣現(xiàn)在還不是藥物，但是從學術(shù)角度，關(guān)于氫氣對機體作用和作用機制的研究都屬于藥效學研究。

用細胞、組織、動物、人體和植物等進行的大量研究，反復(fù)證明氫氣在各種生物系統(tǒng)中的效應(yīng)，不過氫氣作用的具體分子機制和作用靶點仍然不清楚[19]。目前也只能從氫氣效應(yīng)進行描述性解釋。

1、氫氣的抗氧化作用

2007年里程碑研究論文首先提出，氫氣是一種選擇性抗氧化物質(zhì)，能選擇性中和羥基自由基[3]。盡管氫氣確實可能具有選擇性抗氧化作用，也有多家實驗室獲得同樣的研究結(jié)果[3, 21, 22]，但是選擇性抗氧化不能全面解釋氫氣的所有生物學效應(yīng)[23]。例如，在一項關(guān)于類風濕關(guān)節(jié)炎的雙盲安慰獎對準臨床試驗中，停止使用氫氣4周后，疾病癥狀改善的情況依然存在[24]，這說明氫氣具有延遲效應(yīng)，這種作用應(yīng)該是通過其他分子間接實現(xiàn)的。關(guān)于帕金森病的臨床研究也存在類似情況，患者在停止飲用氫水后2月仍然顯示改善效果。大量細胞學研究提示，預(yù)先用氫氣處理能產(chǎn)生對損傷保護作用，氫氣處理距離損傷因素時間較長，這種情況下氫氣就不可能通過直接抗氧化作用實現(xiàn)[25-27]。

從化學反應(yīng)角度，氫氣與羥基自由基反應(yīng)的速率相對比較低(4.2 x 107M-1 s-1) [20]，而氫氣在細胞內(nèi)濃度相對比較低(微摩爾級)，這導(dǎo)致氫氣很難有效和細胞內(nèi)其他各種各樣抗氧化物有效競爭[28]。

總之，氫氣選擇性抗氧化目前作為氫氣醫(yī)學效應(yīng)最流行的解釋，但是我們?nèi)匀粦?yīng)該保持冷靜，至少應(yīng)該考慮進一步完善和補充，因為選擇性抗氧化不能解釋所有氫氣改善疾病的現(xiàn)象。事實上，氫氣作為一種抗氧化劑，其還原性并不強，這也是氫氣為什么不會影響多種重要信號作用活性氧的關(guān)鍵基礎(chǔ)。2015年英國的一項用氘標記研究發(fā)現(xiàn)[31]，氫氣在生理條件下可以被大量氧化消耗，氫氣消耗率也會隨著體內(nèi)氧化應(yīng)激水平增加而增加[32]。也不是所有研究都認為氫氣能在動物組織內(nèi)可被氧化消耗，甚至有研究認為氘氣不具有氫氣生物學效應(yīng)[33]。

2、氫氣激活細胞內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)

與傳統(tǒng)抗氧化劑不一樣[34]，氫氣不僅具有顯著降低組織細胞氧化應(yīng)激的能力[23]，而且能通過細胞自身的內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)發(fā)揮作用。

氫氣發(fā)揮抗氧化損傷作用的一個可能機制是激活Nrf2-Keap1系統(tǒng)，Nrf2-Keap1是細胞內(nèi)內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)的核心，能通過抗氧化反應(yīng)元件通路，促進多種細胞保護蛋白，尤其是各種抗氧化酶的基因表達。受到Nrf2-Keap1系統(tǒng)調(diào)控的抗氧化酶包括谷胱甘肽合成酶、過氧化氫酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化酶、血紅素加氧酶1等等[5, 35, 36]。

從研究證據(jù)上看，氫氣改善疾病的效應(yīng)可以被Nrf2敲除逆轉(zhuǎn)[37, 38]，也可以被Nrf2基因表達抑制劑iRNA逆轉(zhuǎn)[39]，或者被藥物阻斷劑阻斷[40, 41]。更重要的是，氫氣只在損傷發(fā)生情況下才能激活Nrf2通路[40]，這完全不同于許多具有潛在毒性的Nrf2激活劑[42, 43]。但是氫氣激活Nrf2通路的分子基礎(chǔ)目前仍然不清楚[5]。

個人認為，Nrf2-Keap1系統(tǒng)主要受到細胞氧化應(yīng)激和各種促氧化劑激活，氫氣本身具有還原性，能激活該系統(tǒng)的原因可能是能選擇性抗氧化，保護細胞基本功能的同時，不影響具有信號調(diào)節(jié)作用的各種活性氧。氫氣在組織細胞損傷時總體表現(xiàn)出促進氧化應(yīng)激的作用。

3、調(diào)節(jié)細胞信號分子

除對羥基自由基中和的直接選擇性抗氧化作用，或通過誘導(dǎo)Nrf2通路激活細胞內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)，氫氣也有可能通過調(diào)節(jié)細胞功能發(fā)揮抗氧化效應(yīng)[5]，或者通過下調(diào)細胞NADPH氧化酶系統(tǒng)減少自由基產(chǎn)量[44，45]。細胞功能調(diào)節(jié)也能部分解釋氫氣具有的抗炎癥、抗過敏和抗肥胖效應(yīng)。氫氣能下調(diào)多種促炎癥因子如IL-1, IL-6,IL-8,等[46]，能抑制腫瘤壞死因子α活性[24]、NF-κB[47]、NFAT [30, 48]、NLRP3[49, 50]和HMGB1[51]等炎癥效應(yīng)分子。氫氣能提高FGF21 [52]、PGC-1a [53]和PPARα[53]功能，促進細胞代謝，具有一定減肥和抗糖尿病效應(yīng)[54]。對多種激素和細胞內(nèi)信號分子如饑餓素[55]、JNK-1 [45]、ERK1/2 [56]、PKC [57]、GSK [58]、TXNIP [49]、STAT3 [59]、ASK1 [60]、MEK [61]、SIRT1 [62]等具有調(diào)節(jié)作用。

近年大量研究發(fā)現(xiàn)，氫氣可影響200多種生物分子功能，對1000多種基因表達有一定影響。估計將來會發(fā)現(xiàn)更多受到氫氣影響的生物分子和基因。但現(xiàn)在我們對氫氣影響這些分子和基因的原始靶點和關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子仍然不清楚[46]。細胞內(nèi)信號分子是一個受到各種調(diào)節(jié)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，許多分子水平的變化都可能只是表象，確定這些變化的本質(zhì)和細節(jié)是非常巨大的挑戰(zhàn)，這也是氫氣醫(yī)學研究領(lǐng)域的核心問題，也是制約針對性分析氫氣生物醫(yī)學效應(yīng)的根本原因。

氫氣調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達、蛋白磷酸化等的具體分子過程仍然需要深入研究[5]。太田成男教授課題組最近研究提出一種假設(shè)[63]，氫氣的許多信號調(diào)節(jié)作用可能是通過影響細胞膜脂質(zhì)過氧化，研究用體外培養(yǎng)細胞發(fā)現(xiàn)，生理濃度的氫氣可以抑制自由基鏈式反應(yīng)導(dǎo)致的細胞膜脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物生成，從而抑制脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物誘導(dǎo)的細胞內(nèi)鈣離子的釋放和相關(guān)基因表達。