本論文概述來(lái)自中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志 
作者：林瑩妮 , 周劍平, 李慶云
 
簡(jiǎn)介：氫氣是密度最小且無(wú)色無(wú)味的氣體，具有可燃性和一定還原性，曾被認(rèn)為是一種生理性惰性氣體。2007 年 Ohsawa 等提出氫氣可選擇性清除氧自由基，并在大鼠腦缺血再灌注模型中證實(shí)氫氣的保護(hù)作用，開(kāi)啟了氫氣醫(yī)學(xué)研究和應(yīng)用的新紀(jì)元。迄今研究已證實(shí)氫氣對(duì)多個(gè)臟器缺血再灌注損傷、神經(jīng)退行性疾病、骨關(guān)節(jié)疾病及呼吸系統(tǒng)疾病等具有潛在保護(hù)作用。本文就氫氣在呼吸系統(tǒng)疾病模型中的應(yīng)用及相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展作一綜述。

氫氣對(duì)煙熏大鼠慢阻肺模型的保護(hù)作用

在熏煙前 30 min 予以腹腔注射含氫生理鹽水可抑制氣道黏液積聚、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及杯狀細(xì)胞增生，抑制細(xì)胞凋亡，降低支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中脂質(zhì)過(guò)氧化的標(biāo)志物丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，氫氣可能通過(guò)抑制表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸 1068 磷酸化、降低 Nrf2 表達(dá)量，進(jìn)而減輕氧化應(yīng)激損傷。另一研究發(fā)現(xiàn)在熏煙同時(shí)吸入氫氣可改善煙熏大鼠體重下降程度、肺功能及肺組織病理改變，降低平均肺動(dòng)脈壓，抑制右心室肥厚，并減少 BALF 中炎癥因子及凋亡相關(guān)因子水平，提示氫氣可通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡來(lái)延緩大鼠慢阻肺模型肺損傷的發(fā)生。應(yīng)用維生素 C 合成障礙的 SMP30 基因敲除小鼠煙熏 8 周以建立肺氣腫模型，給予富氫水可改善肺泡破壞程度及靜態(tài)肺順應(yīng)性，并降低 DNA 損傷標(biāo)志物（?H2AX、8-OHdG）、衰老標(biāo)志物（β-半乳糖苷酶）及細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子 p16、p21 水平，提示氫氣可通過(guò)抑制吸煙所致 DNA 氧化損傷及過(guò)早衰老來(lái)減輕肺氣腫。
 

吸入氫氣可降低氣道阻力

在大鼠卵清蛋白哮喘模型中，吸入氫氣可降低氣道阻力，減少細(xì)、小支氣管的管壁嗜酸性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)，并改善氣道、血管平滑肌及肺泡壁增厚等肺組織病理改變。研究也顯示，給卵清蛋白誘導(dǎo)的哮喘小鼠模型腹腔注射含氫生理鹽水可減少 BALF 總細(xì)胞數(shù)及炎癥因子水平，減少黏蛋白 muc5ac、膠原蛋白Ⅲ及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，抑制氣道重塑，提示氫氣具有抗哮喘的作用，可能通過(guò)抑制核因子-κB（nuclear factor κB，NF-κB）信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)。

氫氣起抗氧化、抗炎及抗凋亡作用

氫氣可改善 LPS 誘發(fā)的肺病理?yè)p傷，包括肺泡壁增厚、肺間質(zhì)及肺泡腔炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、肺實(shí)變及肺泡出血，降低肺濕/干重比，改善氧合，減少 BALF 中炎癥細(xì)胞、炎癥因子及趨化因子水平，降低肺組織硝基酪氨酸、MDA 水平，并抑制肺泡上皮細(xì)胞凋亡。相關(guān)機(jī)制研究顯示氫氣可抑制Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞自噬，并通過(guò)抑制 p38MAPK 通路、ROS-JNK-Caspase3 通路及 NF-κB 通路起抗氧化、抗炎及抗凋亡作用。另外，氫氣可增加水通道蛋白 1 及水通道蛋白 5 的表達(dá)而對(duì)肺上皮細(xì)胞屏障起保護(hù)作用，并通過(guò)激活肺泡上皮細(xì)胞中磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶（Akt）信號(hào)通路而上調(diào)緊密連接蛋白-5 表達(dá)，減少細(xì)胞旁路通透性而改善肺水腫。研究者還發(fā)現(xiàn)在盲腸結(jié)扎穿孔致急性肺損傷小鼠模型中，氫氣可通過(guò)抑制 Ras 同源基因（Rho）/Rho 激酶（ROCK）信號(hào)通路活性調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞骨架重塑而改善內(nèi)皮通透性。蛋白組學(xué)研究顯示，氫氣治療組與對(duì)照組間的差異表達(dá)蛋白涉及 PI3K/Akt 信號(hào)通路、趨化因子信號(hào)通路、缺氧誘導(dǎo)因子 1 信號(hào)通路、補(bǔ)體與凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)及過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體信號(hào)通路等。此外，研究者還發(fā)現(xiàn)氫氣對(duì)百枯草、油酸、海水淹溺、呼吸機(jī)治療、萘/吉非替尼、煙霧吸入及燒傷等誘發(fā)的 ALI 和放射性肺損傷的動(dòng)物模型均有類似保護(hù)作用。
長(zhǎng)時(shí)間吸入高濃度氧氣致氧中毒的發(fā)病機(jī)制與過(guò)多氧自由基所致氧化損傷相關(guān)。吸入 2% 氫氣可改善高氧性肺損傷大鼠的氧合，減少炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)血紅素氧合酶（HO-1）表達(dá)，延長(zhǎng)平均生存時(shí)間，但在 Nrf2 基因敲除小鼠中未見(jiàn)氫氣的類似作用，提示氫氣對(duì)高氧性肺損傷的保護(hù)作用與 Nrf2 內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)的激活相關(guān)。另一項(xiàng)研究顯示氫氣可通過(guò)上調(diào)沉默信息調(diào)節(jié)因子 1（Sirt1）、抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激而抑制非折疊蛋白反應(yīng)（UPR）來(lái)對(duì)高氧性肺損傷起保護(hù)作用。

氫氣可減少吸入細(xì)微顆粒誘發(fā)的肺損傷

富氫水可通過(guò)增加巨噬細(xì)胞吞噬能力而加速大鼠肺及血液中吸入碳納米顆粒及碳微顆粒的清除，減少肺組織的碳末沉積，并降低肺組織硫代巴比妥酸反應(yīng)物（TBARS）水平。
 

氫氣的作用機(jī)制

氫氣選擇性地清除強(qiáng)毒性的羥自由基（^.OH）和亞硝酸陰離子（^–ONOO）^[1]，以減輕蛋白質(zhì)、DNA 等的氧化損傷，且不影響過(guò)氧化氫（H₂O₂）及一氧化氮（NO）等具有信號(hào)通路作用的自由基。但有學(xué)者指出，該經(jīng)典假說(shuō)并不能完全解釋氫氣的生物學(xué)效應(yīng)，這是因?yàn)闄C(jī)體通過(guò)飲用氫氣水或吸入氫氣所獲取的氫氣量不足以中和正?；蚣膊顟B(tài)下持續(xù)釋放的氧自由基，且氫氣作用的劑量-效應(yīng)關(guān)系并不明確。因此，氫氣可能通過(guò)其他非氧自由基清除機(jī)制來(lái)發(fā)揮作用。
氫氣可調(diào)控多個(gè)信號(hào)通路，包括 NF-κB、Nrf2^]、p38MAPK、JNK、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt、硫氧還蛋白互作蛋白（Txnip）/NLR3 炎性小體及 Rho/ROCK 等信號(hào)通路。通過(guò)影響上述信號(hào)通路，氫氣調(diào)控多種基因和蛋白的表達(dá)水平，在多個(gè)動(dòng)物模型中氫氣可下調(diào)腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1、髓過(guò)氧化物酶等多種炎癥因子，上調(diào) Bcl-2、Bcl-xl 等抗凋亡因子，并調(diào)節(jié) HO-1、超氧化物歧化酶（SOD）等的表達(dá)，以及抑制 NF-κB 調(diào)控的基因表達(dá)，如 Bcl6、G6pc、Egr1 及 Dusp1 等。新近研究顯示低濃度氫氣（>1.3%）可通過(guò)抑制磷脂的自動(dòng)氧化反應(yīng)而減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，從而抑制鈣信號(hào)通路，并調(diào)控下游多個(gè)目標(biāo)基因的表達(dá)。

總結(jié)

多個(gè)研究已經(jīng)證實(shí)氫氣對(duì)急慢性肺損傷具有潛在保護(hù)作用。但將氫氣治療應(yīng)用于臨床仍面臨諸多挑戰(zhàn)，后續(xù)仍需要更多大樣本的前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步明確氫氣保護(hù)作用機(jī)制；解決不同病種中氫氣的給予方式、最佳濃度及時(shí)間等問(wèn)題，及如何控制氫氣吸入量，減少設(shè)備、環(huán)境及個(gè)體因素的影響等。