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本論文概述來(lái)自《自然醫(yī)學(xué)》作者大澤郁朗教授

色素性視網(wǎng)膜炎(RP)是一種遺傳異質(zhì)性的遺傳性視網(wǎng)膜疾病，其特征為彌漫性進(jìn)行性功能障礙，主要是桿狀光感受器，隨后錐體光感受器和視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)退化1。視力損害通常表現(xiàn)為夜盲癥和漸進(jìn)性視野喪失。RP的患病率為1:3000-1:5000，全世界約有140萬(wàn)人受RP的影響。目前，RP患者還沒(méi)有治療方案，疾病發(fā)展到失明是不可避免的。超過(guò)100種不同的基因突變已被確定為影響RP4發(fā)育和進(jìn)展的因素。雖然基因突變會(huì)觸發(fā)RP，但疾病進(jìn)展會(huì)受到與視網(wǎng)膜變性相關(guān)的微環(huán)境變化的影響，如氧化應(yīng)激和炎癥。

 

氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜的各種神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。氧化損傷導(dǎo)致視錐細(xì)胞死亡，而抗氧化劑可以減少氧化損傷，促進(jìn)視錐細(xì)胞的存活和功能發(fā)揮。與沒(méi)有RP的人相比，RP的人羰基含量增加，還原性氧化谷胱甘肽的比例降低。氧化應(yīng)激來(lái)源于活性氧(ROS)，如羥基自由基(OH·)、超氧陰離子自由基(O2−·)、過(guò)氧化氫(氫O2)和一氧化氮。研究發(fā)現(xiàn)，分子氫(氫)可以選擇性地降低劇毒ROS OH·和過(guò)氧亞硝酸鹽，但對(duì)O2−·、氫O2和一氧化氮不起作用。氫氣體可明顯抑制腦缺血再灌注損傷和視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷。ROS被懷疑在神經(jīng)退行性疾病如帕金森病(PD)、阿爾茨海默病(AD)和亨廷頓病中非常重要。ros誘導(dǎo)的線粒體損傷與PD、AD和其他神經(jīng)退行性疾病的觸發(fā)相關(guān)。與正常水相比，氫-溶解水(氫 water)可減少PD動(dòng)物模型多巴胺能神經(jīng)元的多巴胺能細(xì)胞損失，下調(diào)氧化應(yīng)激標(biāo)志物4-羥基-2-壬烯醛(4-hydroxy-2-nonenal)的表達(dá)。這些結(jié)果表明，氫水的攝入可以減輕慢性毒性作用后的神經(jīng)毒性損傷。之前的研究已經(jīng)證明氫水是安全的。在12個(gè)月的大鼠中，對(duì)照組和氫組在食物或水的消耗、體重或生長(zhǎng)模式方面沒(méi)有顯著差異。此外，氫水的耐受性良好，在48周的人類用藥期間沒(méi)有產(chǎn)生不良反應(yīng)。

 

神經(jīng)炎癥廣泛地與各種形式的神經(jīng)退行性變相關(guān)并參與其中，包括RP。RP患者的小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)退化桿狀細(xì)胞的信號(hào)產(chǎn)生反應(yīng)，并遷移到光感受器層。RP模型小鼠表現(xiàn)出廣泛的小膠質(zhì)細(xì)胞激活，反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增生的特點(diǎn)是膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)在大膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)增加。在感光細(xì)胞死亡之前觀察到小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞可以改善感光細(xì)胞的存活和形態(tài)。在小鼠大腦中動(dòng)脈閉塞模型和大鼠創(chuàng)傷性腦損傷模型等急性神經(jīng)炎癥模型中，氫被報(bào)道可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活。

 

MFRP在RPE和睫狀體中表達(dá),MFRP突變可導(dǎo)致人類的小視、高度遠(yuǎn)視、中央凹裂、RPE萎縮區(qū)和視盤萎縮。mfrp缺陷的眼睛有視網(wǎng)膜變色斑點(diǎn)和視網(wǎng)膜電圖(ERG)讀數(shù)下降。

 

 

目前已有特征明確的動(dòng)物模型，對(duì)該病遺傳基礎(chǔ)的了解也在不斷增加。rd小鼠是一種常染色體隱性視網(wǎng)膜變性的自然模型，是由Mfrp剪接供體位點(diǎn)的 bp缺失引起的。在rd6小鼠中，在視網(wǎng)膜發(fā)育后不久的3-4周，緩慢進(jìn)展的視網(wǎng)膜變性會(huì)影響桿狀細(xì)胞和錐狀細(xì)胞。光感受器緩慢、進(jìn)行性的喪失大約持續(xù)16個(gè)月。雖然MFRP蛋白的功能還不完全了解，但已知MFRP調(diào)節(jié)脂質(zhì)組和光受體功能的轉(zhuǎn)錄。此外，據(jù)報(bào)道，人類視網(wǎng)膜變性是由MFRP突變引起的。

 

在本研究中，我們研究氫水是否可以減少和延緩rd6小鼠光感受器死亡的進(jìn)展。在光學(xué)相干斷層掃描中，氫小鼠的視網(wǎng)膜厚度明顯高于對(duì)照組。組織病理學(xué)和形態(tài)學(xué)分析顯示，氫小鼠的外核層厚度比對(duì)照組高，視蛋白紅/綠陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量也更高。對(duì)氫組與對(duì)照組差異表達(dá)基因進(jìn)行RNA測(cè)序(RNA-seq)分析，發(fā)現(xiàn)有1996個(gè)基因表達(dá)存在顯著差異?；蚝屯繁倔w分析顯示氫小鼠光轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)基因顯著上調(diào)。研究結(jié)果表明，高濃度氫水 (1.2-1.6 ppm)的飲用有神經(jīng)保護(hù)作用，抑制小鼠的光感受器死亡，并提示氫治療色素性視網(wǎng)膜炎的潛力。因此，高濃度氫水 (1.2-1.6 ppm)的飲用有神經(jīng)保護(hù)作用，抑制小鼠的光感受器死亡，并提示氫治療色素性視網(wǎng)膜炎的潛力。