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氫氣和椎間盤變性

文章來源：admin發(fā)布日期：2023-08-14 18:24瀏覽次數(shù)：
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氧化和炎癥調(diào)節(jié)的不平衡是椎間盤變性的主要原因。氫氣療法是一種很有前途的抗氧化和抗炎方法。然而，治療的關(guān)鍵是如何維持椎間盤（IVD）中的長期有效氫氣濃度。本研究開發(fā)了一種pH響應(yīng)性遞送氫氣，通過氨硼烷負(fù)載的空心多巴胺（AB@HPDA）用于椎間盤變性治療，其具有足夠的能力以酸依賴性方式控制退行性IVD中長期氫氣釋放。
 
文章來自上海長征醫(yī)院骨科和上海交通大學(xué)上海第一人民醫(yī)院骨科。
在體外檢測AB@HPDA的表征、毒性和pH響應(yīng)性氫氣釋放。通過體內(nèi)成像測試退化IVD中AB@HPDA的代謝。通過X射線、MRI、椎間盤含水量和組織學(xué)改變在體內(nèi)測試AB@HPDA對椎間盤變性的治療效果。還測試了細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分，氧化應(yīng)激和炎癥，以探索潛在的治療機制。AB@HPDA在濃度低于 500 μg/mL 時具有良好的生物相容性。AB@HPDA的氫氣釋放對pH有反應(yīng)。因此，AB@HPDAs可以提供有效的氫療法，控制氫氣釋放，以響應(yīng)酸性退化IVD微環(huán)境。IVD中AB@HPDA的代謝緩慢，持續(xù)長達11天。HPDA 和 AB@HPDA 顯著抑制 椎間盤變性，經(jīng) X 射線、MRI、椎間盤含水量和組織學(xué)測試。通過AB@HPDAs傳遞pH響應(yīng)性氫氣有可能通過抑制退行性IVD中的ECM降解和重新平衡氧化應(yīng)激和炎癥來有效治療椎間盤變性。
隨著現(xiàn)代生活方式的改變和人口老齡化，頸部和腰痛的發(fā)病率逐年增加。這給社會帶來了沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。椎間盤退變 （變性） 被認(rèn)為是頸部和腰痛的最常見原因。頸部和腰痛目前影響全球約 70% 的人口，是導(dǎo)致殘疾、生產(chǎn)力下降和生活質(zhì)量下降的主要原因。盡管衰老、負(fù)重、創(chuàng)傷、吸煙、高血糖和遺傳等因素與 椎間盤變性 相關(guān)，但 椎間盤變性 的發(fā)病機制仍不清楚。目前對椎間盤變性的治療，包括藥物治療和手術(shù)，旨在緩解臨床癥狀。當(dāng)代治療不能逆轉(zhuǎn)或延緩椎間盤變性的過程，有些甚至?xí)铀僮甸g盤變性。椎間融合手術(shù)可增加相鄰節(jié)段的椎間盤變性，導(dǎo)致相鄰節(jié)段疾病（ASD）的發(fā)生。因此，迫切需要一種有效的治療方法來逆轉(zhuǎn)椎間盤變性的進展。
目前尚無有效的治療方法來阻止椎間盤變性的進展，這是椎間盤變性治療的一大瓶頸。影響治療效果的因素之一是使用常規(guī)藥物遞送方法難以維持椎間盤（IVD）中的長期有效藥物濃度。IVD是一個封閉的空間，是體內(nèi)最大的非血管組織。研究發(fā)現(xiàn)，IVD營養(yǎng)代謝主要通過終板軟骨（EP）的被動擴散發(fā)生，明顯低于其他組織。隨著年齡的增長和EP的損壞，被動擴散能力顯著下降，導(dǎo)致椎間盤變性。因此，通過常規(guī)給藥途徑（口服，靜脈內(nèi)，腹膜內(nèi)等）很難在IVD中形成有效的藥物濃度，這大大降低了椎間盤變性的治療效果。由于上述原因，椎間盤感染的治療周期較長且效果較差。雖然增加藥物濃度可以增強其療效，但高劑量會增加副作用的發(fā)生率。用于局部藥物輸送的椎間盤穿刺通常用于臨床和研究應(yīng)用。通常需要反復(fù)椎間盤穿刺來解決藥物半衰期短的問題。椎間盤穿刺可顯著加重 椎間盤變性，尤其是反復(fù)穿刺。IVD中低氧、高壓、高酸度的特殊微環(huán)境是椎間盤變性治療的另一個瓶頸[10].正常組織的細(xì)胞外pH值為7.4[17].健康體外診斷的 pH 值約為 7.1，而輕度、中度和重度退化體外診斷的 pH 值分別為 6.8、6.5 和 6.2。IVD的酸性環(huán)境降低了治療椎間盤變性的藥物的活性和療效[19].在我們之前對椎間盤變性干細(xì)胞移植的研究中發(fā)現(xiàn)，IVD中特殊的微環(huán)境導(dǎo)致移植細(xì)胞存活率低，治療效果差。
氧化應(yīng)激損傷在椎間盤變性中起重要作用，因此降低活性氧水平可能是椎間盤變性的治療靶點。研究發(fā)現(xiàn)，活性氧（ROS）水平在椎間盤變性中急劇增加，氧化還原穩(wěn)態(tài)和炎癥失衡在椎間盤變性中起重要作用。研究表明，ROS（包括一氧化氮、過氧亞硝酸鹽、過氧化氫、羥基自由基和脂質(zhì)過氧化氫）水平升高可促進髓細(xì)胞核（NPC）凋亡，減少細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）合成，最終導(dǎo)致椎間盤變性。因此，減少ROS的表達可以緩解椎間盤變性。氫氣療法作為一種新興且有前途的緩解氧化應(yīng)激的策略，因其抗氧化和抗炎作用而受到廣泛關(guān)注。氫氣具有優(yōu)異的生物滲透性和生物安全性，并已被證明可以減弱細(xì)胞內(nèi)ROS誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性和炎癥反應(yīng)。氫氣在治療各種疾病中顯示出良好的治療效果。常規(guī)的氫氣給藥方法包括直接吸入和使用富氫水。然而，由于氫氣供體從病灶中快速去除，氫氣氣體快速揮發(fā)，病灶區(qū)域的氫氣濃度會迅速下降，達不到長期治療的目的。此外，由于IVD中的微環(huán)境封閉，口服吸入或靜脈輸注難以長時間保持有效氫氣濃度，嚴(yán)重限制了氫氣在椎間盤變性中的應(yīng)用。到目前為止，尚無氫氣用于治療椎間盤變性的報告。
為了實現(xiàn)IVD中的高效遞送和內(nèi)源性刺激控制的長期釋放，我們最近開發(fā)了一種pH響應(yīng)性氨硼烷（AB）作為氫氣生產(chǎn)的前體。AB具有良好的氫氣儲存容量（10%），并且可以以酸依賴性方式分解成氫氣。由于糖酵解副產(chǎn)物（如乳酸）的積累，正常和退化的椎間盤都具有酸性環(huán)境。酸度水平與 椎間盤變性。AB可以以酸響應(yīng)的方式有效地釋放氫氣，隨著椎間盤變性水平的增加，AB釋放氫氣的能力也隨之增加。為了提高AB的氫氣控釋效果，我們采用空心多巴胺（HPDA）作為AB的載體，并通過負(fù)載氨硼烷的空心多巴胺（AB@HPDA）設(shè)計了pH響應(yīng)型氫氣遞送。HPDA具有比表面積大、生物相容性好、滲透性強等特點。我們假設(shè)AB@HPDA可能通過抑制過量的ROS產(chǎn)生和調(diào)節(jié)炎癥來治療椎間盤變性。
據(jù)我們所知，這是基于IVD特定酸性環(huán)境設(shè)計用于椎間盤變性治療的pH響應(yīng)性氫氣釋放納米材料的首次建議。在這項研究中，我們成功地制備了AB@HPDA納米顆粒并將其注射到大鼠的退化IVD中。我們對AB@HPDA的功能特性進行了詳細(xì)的體外評估，包括氫氣釋放動力學(xué)和生物相容性。然后，研究了變性IVDs中AB@HPDAs的代謝以及椎間盤變性在體內(nèi)的治療效果和可能機制。體內(nèi)實驗研究表明，AB@HPDAs可以通過減少氧化應(yīng)激和炎癥，促進細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）分泌來明顯抑制椎間盤變性。通過AB@HPDA納米顆粒對氫氣進行pH響應(yīng)遞送是治療椎間盤變性的一種有希望的策略。