氫氣在器官移植方面的應(yīng)用，早早2008年美國(guó)Nakao教授團(tuán)隊(duì)就開(kāi)展了系列研究，最早是在小腸移植損傷保護(hù)方面，發(fā)現(xiàn)2%氫氣吸入能減少小腸炎癥損傷，后來(lái)在腎臟移植方面研究發(fā)現(xiàn)氫水能預(yù)防移植后腎病的發(fā)生，氫氣對(duì)心臟移植損傷保護(hù)使用一氧化碳對(duì)比研究，在肺器官移植方面在探索了Nrf2機(jī)制。總之該團(tuán)隊(duì)的研究跨器官，研究角度豐富，獲得了大量有價(jià)值的研究證據(jù)，說(shuō)明氫氣在器官移植方面的意義。后來(lái)中國(guó)學(xué)者和國(guó)際更多學(xué)者進(jìn)行了更多更深入的器官移植保護(hù)方面的研究。Nakao教授后來(lái)也返回日本做急救科醫(yī)生，但仍然堅(jiān)持氫氣醫(yī)學(xué)效應(yīng)研究。這篇綜述是他參與撰寫(xiě)的關(guān)于氫氣在器官移植方面的研究，內(nèi)容非常全面詳實(shí)，是了解氫氣和器官移植領(lǐng)域應(yīng)用的理想材料。

1. 前言關(guān)于氫的醫(yī)學(xué)研究的最新發(fā)現(xiàn)明確強(qiáng)調(diào)了利用氫作為治療干預(yù)措施的巨大前景。臨床和實(shí)驗(yàn)研究的大量觀察清楚地表明，氫作為一種創(chuàng)新療法具有重要前景，可以解決各種病因中未滿(mǎn)足的患者需求[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10]。氫氣以其抗氧化特性而聞名，已成為一種新型治療劑，在包括移植在內(nèi)的各種醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有潛在應(yīng)用。除了抗氧化特性外，氫還通過(guò)調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子和信號(hào)通路發(fā)揮抗炎作用。此外，氫激活細(xì)胞保護(hù)途徑的能力增強(qiáng)了細(xì)胞對(duì)壓力的適應(yīng)能力。由于過(guò)去幾十年來(lái)新藥的進(jìn)步和手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)，器官移植的成功率顯著上升，使其成為終末期器官衰竭的主要治療方法。然而，缺血再灌注損傷 （IRI） 和移植物排斥反應(yīng)等持續(xù)挑戰(zhàn)繼續(xù)阻礙移植受者的良好結(jié)果。盡管為應(yīng)對(duì)不斷升級(jí)的需求，我們做出了大量努力來(lái)增加已故器官捐獻(xiàn)者的數(shù)量，但可用的尸體捐獻(xiàn)者的數(shù)量仍然基本停滯不前。由于器官稀缺，這種差異每年導(dǎo)致數(shù)千例可預(yù)防的死亡。為了減少等待名單上的患者死亡，已經(jīng)實(shí)施了擴(kuò)大器官捐獻(xiàn)者庫(kù)的戰(zhàn)略，包括利用邊緣捐獻(xiàn)者。氫氣療法與器官移植之間的關(guān)系很有意思，尤其是氫氣在提高移植結(jié)局方面的潛力[11]。氫在減少移植物排斥反應(yīng)、提高移植物存活率和調(diào)節(jié)移植中的免疫反應(yīng)方面發(fā)揮著重要作用，如本綜述所述。通過(guò)仔細(xì)分析臨床前和臨床研究，我們旨在為氫作為移植補(bǔ)充療法的潛在效用提供有價(jià)值的見(jiàn)解（表 1）。


表 1.氫氣在器官移植模型中的應(yīng)用在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中。氫氣用于各種給藥途徑，例如吸入氣體和溶液中的可溶性形式。當(dāng)對(duì)供體、器官或受體施用氫氣時(shí)，氫氣的有效性已得到證實(shí)。因此，氫氣可用于器官移植的各種情況和條件。器官移植物在溫缺血、冷缺血和再灌注損傷期間可能會(huì)經(jīng)歷多處損傷。這些損傷都會(huì)導(dǎo)致原發(fā)性移植物功能障礙，這是器官移植后發(fā)病和死亡的主要原因。氫氣療法需要施用氫氣或富氫溶液以發(fā)揮治療效果。在器官移植的背景下，氫氣具有抗氧化、抗炎和細(xì)胞保護(hù)特性，已被探索為解決與器官移植相關(guān)的重大挑戰(zhàn)的潛在策略。這篇綜述論文探討了氫在移植中的潛在應(yīng)用和治療意義，闡明了氫在減輕 IRI、提高移植物存活率和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)方面的作用。這篇綜述清楚地表明，氫氣在減輕移植物損傷方面具有生物學(xué)效應(yīng)，氫氣作為其受體的安全和有效的治療工具可能具有巨大的潛力。通過(guò)對(duì)臨床前和臨床研究的深入分析，我們旨在深入了解氫氣作為移植輔助療法的前景。

2. 器官移植的挑戰(zhàn)器官移植失敗由一系列免疫和非免疫因素引起，表現(xiàn)為慢性或急性。這些失敗受到相互關(guān)聯(lián)的生物事件的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的影響。器官移植物可能在不同階段受到損傷，包括溫缺血、冷缺血、再灌注以及急性期或慢性期。當(dāng)器官切除和隨后的再植入過(guò)程中血液供應(yīng)暫時(shí)中斷時(shí)，就會(huì)發(fā)生 IRI。再灌注雖然對(duì)于恢復(fù)移植物的血流和氧氣至關(guān)重要，但會(huì)自相矛盾地引發(fā)氧化應(yīng)激、炎癥和組織損傷。這可能會(huì)損害移植器官的功能和活力。IRI會(huì)導(dǎo)致原發(fā)性移植物功能障礙，而原發(fā)性移植物功能障礙是器官移植后并發(fā)癥和死亡的重要原因[35]。導(dǎo)致移植物排斥反應(yīng)的免疫反應(yīng)會(huì)危及移植的成功。移植物排斥反應(yīng)是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，在這個(gè)過(guò)程中，受體的免疫系統(tǒng)將移植的器官檢測(cè)為外來(lái)器官，并對(duì)其產(chǎn)生免疫反應(yīng)。這種不受控制的免疫反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致移植物功能障礙和最終失敗。然而，需要更多的研究來(lái)全面了解氫在移植背景下對(duì)免疫反應(yīng)的影響。值得注意的是，長(zhǎng)期服用免疫抑制劑可能會(huì)增加惡性腫瘤或傳染病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。移植物抗宿主病 （GVHD） 主要影響骨髓或干細(xì)胞移植的受者，其中移植的免疫細(xì)胞（移植物）攻擊受者的組織和器官。這種免疫攻擊會(huì)導(dǎo)致炎癥和各種器官的損傷，包括皮膚、肝臟、胃腸道和肺。GVHD引發(fā)的免疫反應(yīng)會(huì)釋放稱(chēng)為細(xì)胞因子的炎癥分子，這些分子會(huì)引起廣泛的炎癥，從而對(duì)移植器官的功能有害。GVHD誘導(dǎo)的慢性炎癥狀態(tài)可導(dǎo)致多器官功能障礙，影響移植器官的整體健康和功能。GVHD在移植中帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)，促使人們正在進(jìn)行研究以加強(qiáng)預(yù)防和治療策略[36,37]。此外，為了解決目前器官移植的短缺問(wèn)題，供體庫(kù)已擴(kuò)大到包括邊緣供體，如老年供體和非心跳供體，以及長(zhǎng)期冷藏的移植物[38]。然而，與非邊緣器官相比，來(lái)自這些供體的移植物表現(xiàn)出更嚴(yán)重的移植物損傷和更高的失敗傾向。盡管有多種移植物保護(hù)方法，包括移植前和移植后管理，但移植物失敗的最佳預(yù)防性治療仍未確定。因此，移植物的長(zhǎng)期存活率和功能受到許多因素的影響，包括持續(xù)的同種免疫反應(yīng)、早期 IRI、受體代謝異常（膽固醇或脂質(zhì)升高）、其他受體疾?。ú《靖腥尽⒏哐獕海┮约奥悦庖咭种浦委煹牟涣挤磻?yīng)。移植醫(yī)學(xué)是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性和復(fù)雜的領(lǐng)域，特定的治療策略對(duì)于改善短期和長(zhǎng)期移植物和患者預(yù)后至關(guān)重要。

3. 氫的化學(xué)和生理學(xué)氫氣（分子式H2）是最輕的分子，是一種無(wú)臭、無(wú)味、無(wú)色、非金屬、高度易燃的雙原子氣體。氫在室溫下化學(xué)穩(wěn)定，這主要是由氫原子之間的強(qiáng)共價(jià)鍵決定的。眾所周知，它非常易燃，并與特定催化劑或在熱存在下發(fā)生反應(yīng)。在內(nèi)源性上，人類(lèi)不會(huì)產(chǎn)生氫氣，因?yàn)榫哂袣浠富钚缘拿覆淮嬖谟谌梭w內(nèi)。然而，在大腸中，厭氧生物通過(guò)氫化酶活性分解碳水化合物來(lái)產(chǎn)生氫氣，碳水化合物主要來(lái)自淀粉和植物細(xì)胞的未消化多糖部分。在正常生理?xiàng)l件下，人體每天持續(xù)產(chǎn)生數(shù)升氫氣，主要是通過(guò)大腸中微生物群發(fā)酵不可消化的碳水化合物[39,40]。在體內(nèi)，氫氣會(huì)以類(lèi)似于循環(huán)和呼吸的方式釋放到外部。氫氣以腸胃脹氣的形式通過(guò)肺或直腸排出體外。由于氫氣具有較大的擴(kuò)散能力，因此從皮膚釋放的氫氣比例不容忽視[41]。值得注意的是，腸道菌群是氫和硫化氫的重要來(lái)源。

4. 氫氣的臨床應(yīng)用及毒性必須確定與使用治療氣體相關(guān)的安全性問(wèn)題、潛在副作用和毒性[11,42,43]。雖然研究正在進(jìn)行中，但現(xiàn)有證據(jù)表明，大多數(shù)人對(duì)氫氣療法的耐受性良好，幾乎沒(méi)有不良反應(yīng)報(bào)告。這種良好的安全性引起了醫(yī)學(xué)研究中對(duì)氫療法的興趣。然而，必須強(qiáng)調(diào)的是，氫療法與任何醫(yī)學(xué)治療一樣，應(yīng)在合格的醫(yī)療保健專(zhuān)業(yè)人員的指導(dǎo)下進(jìn)行。氫氣療法的安全性和適當(dāng)性可能因具體醫(yī)療狀況、給藥方式和個(gè)體患者因素而異。與任何醫(yī)療干預(yù)一樣，應(yīng)對(duì)潛在風(fēng)險(xiǎn)和益處進(jìn)行全面評(píng)估，并應(yīng)根據(jù)每個(gè)患者的具體需求量身定制治療方案?；颊邞?yīng)咨詢(xún)他們的醫(yī)療保健提供者，以確定氫療法是否是解決其特定健康問(wèn)題的合適選擇，并確保其安全有效地使用。在適當(dāng)?shù)尼t(yī)療監(jiān)督下并遵循既定方案進(jìn)行治療時(shí)，通常認(rèn)為醫(yī)學(xué)上的氫氣療法是安全的[44]。關(guān)于氫的影響，有兩個(gè)突出的挑戰(zhàn)或謎團(tuán)。首先，劑量依賴(lài)性效應(yīng)仍然難以捉摸。無(wú)論是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是臨床觀察中，氫氣都是小劑量給藥的，但它會(huì)產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的效果。其次，人類(lèi)和動(dòng)物都通過(guò)腸道細(xì)菌產(chǎn)生相當(dāng)數(shù)量的氫氣，但以下問(wèn)題仍然存在：為什么如此微量的氫氣的增加會(huì)導(dǎo)致如此顯著的效果？此外，氫氣的分子機(jī)制以及利用氫氣治療不同疾病的最佳方法（如劑量、頻率等）等各種問(wèn)題仍需進(jìn)一步研究[45]。

5. 氫氣的保護(hù)機(jī)制
5.1. 清除自由基盡管已經(jīng)提出了氫暴露提供的各種細(xì)胞和組織保護(hù)機(jī)制，但氫作為活性氧的清除劑的作用一直被提倡。Ohsawa等人報(bào)道，在體外，氫氣選擇性地還原過(guò)氧亞硝酸鹽和羥基自由基，它們是非常強(qiáng)的氧化劑，與核酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)不加選擇地反應(yīng)，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化、DNA片段化和蛋白質(zhì)失活。使用電子共振光譜、自旋阱和熒光探針進(jìn)行的生化實(shí)驗(yàn)表明，氫對(duì)羥基自由基的作用比對(duì)過(guò)氧亞硝酸鹽的作用更強(qiáng)[46,47,48]。
5.2. 保護(hù)線(xiàn)粒體功能氫很容易滲透到生物膜中，并擴(kuò)散到細(xì)胞核、線(xiàn)粒體和胞質(zhì)溶膠中，到達(dá)靶組織。富氫鹽水處理可顯著減少線(xiàn)粒體膜電位的損失，并保留線(xiàn)粒體細(xì)胞色素c含量[49]。在一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)中，Ito等人研究了飲用富氫水12周對(duì)線(xiàn)粒體代謝疾?。òㄟM(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥和線(xiàn)粒體肌病）患者的影響，并觀察到乳酸與丙酮酸比值顯著改善[50]。Zhang等人報(bào)道，氫氣在體外通過(guò)核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2（Nrf2）/YY1復(fù)合物上調(diào)血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1， HO-1）的表達(dá)，從而改善線(xiàn)粒體質(zhì)量[51]。5.3. 抗炎氫可以調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如白細(xì)胞介素 （IL）-1 β （IL-1β）、IL-6 和腫瘤壞死因子-α （TNF-α）。這些細(xì)胞因子是人體炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵參與者。氫通過(guò)抑制核因子-κB（nuclear factor-kappa B， NF-κB）和p38 MAPK通路來(lái)減弱這種炎癥反應(yīng)[52]。氫可以促進(jìn)非常早期的M1--M2極化，而不會(huì)干擾M1表型的功能，這表明氫可以通過(guò)改變臨床環(huán)境中的早期巨噬細(xì)胞極化來(lái)減輕炎癥[53]。氫對(duì)炎癥反應(yīng)的抗炎作用被證明是通過(guò)磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路發(fā)生的[54]。
5.4. 誘導(dǎo)抗氧化酶氫的細(xì)胞保護(hù)功能的另一個(gè)潛在機(jī)制可能是抗氧化酶的增加，如超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶或HO-1[55]。富氫鹽水處理顯著提高了血清超氧化物歧化酶的抗氧化酶水平，并降低了谷胱甘肽[56]。
5.5. 肺表面活性物質(zhì)相關(guān)基因的誘導(dǎo)Tanaka等人使用基因陣列分析研究了吸入氫氣后基因的變化，結(jié)果表明clara細(xì)胞蛋白16（CC16）是肺移植物中預(yù)裝氫反應(yīng)上調(diào)最多的基因。CC16是呼吸道上皮分泌的主要蛋白質(zhì)之一，具有抗氧化和抗炎特性。通過(guò)機(jī)械通氣預(yù)裝氫氣也顯著增加了其他表面活性物質(zhì)相關(guān)mRNA，包括HSD11b1、SCGB3A2和SP-A[27]。
5.6. 保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮（NO）在維持調(diào)節(jié)血管張力、血流和凝血的因子的微妙平衡方面起著至關(guān)重要的作用，所有這些都對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的健康至關(guān)重要[57]。氫可以增強(qiáng)內(nèi)皮NO合酶活性，導(dǎo)致循環(huán)NO水平升高，從而為血管內(nèi)皮細(xì)胞提供保護(hù)。在富氫培養(yǎng)基中孵育可顯著提高細(xì)胞活力，并保護(hù)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞免受過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷[29]。此外，氫能有效抑制細(xì)胞間細(xì)胞粘附分子-1和血管細(xì)胞粘附分子-1等細(xì)胞粘附分子以及促炎介質(zhì)（包括高遷移率組盒1蛋白、IL-1β和TNF-α）的釋放。此外，氫氣具有提高抗炎細(xì)胞因子IL-10水平的能力[58,59]。
5.7. 預(yù)防細(xì)胞凋亡氫的抗凋亡功能是通過(guò)抑制caspase-3活化和誘導(dǎo)抗凋亡基因B細(xì)胞淋巴瘤-2（Bcl-2）來(lái)實(shí)現(xiàn)的[32]。Terasaki等人報(bào)道，通過(guò)氫處理可減少促凋亡基因Bax的激活[60]。氫氣吸入的抗凋亡作用部分由氫處理過(guò)程中NF-κB的早期激活介導(dǎo)，并與Bax水平降低和抗凋亡蛋白Bcl-2水平升高相關(guān)[61]。Zhang等人證明，Bcl-2、NF-κB、HO-1和鋅指蛋白A20的上調(diào)在僅供體接受氫氣的大鼠中可見(jiàn)[23]。同時(shí)，在另一項(xiàng)研究中，再灌注后立即腹膜內(nèi)給予移植受者富氫鹽水可保護(hù)他們免受肝移植后急性腎損傷，部分原因是通過(guò)減少細(xì)胞凋亡，這可能參與調(diào)節(jié)p53介導(dǎo)的自噬[21]。
5.8. 抑制浸潤(rùn)細(xì)胞遷移免疫反應(yīng)引起的加速動(dòng)脈粥樣硬化是器官移植后移植物丟失的主要原因。平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移在內(nèi)膜增生的進(jìn)展中起著重要作用。Sun等人使用體外大鼠平滑肌細(xì)胞（A7r5）培養(yǎng)模型證明，在富氫培養(yǎng)基中孵育抑制平滑肌細(xì)胞遷移[29]?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是內(nèi)膜增生的重要介質(zhì)，MMP-2和MMP-9促進(jìn)新內(nèi)膜的形成。在同一項(xiàng)研究中，口服富氫水可有效抑制大鼠靜脈移植物中的MMP-2和MMP-9[29]。
5.9. 抑制纖維化III型膠原蛋白在實(shí)體器官的間隙和缺血性組織損傷后肉芽組織的形成中起著重要作用。Terasaki等人進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，吸入3%氫氣和口服富氫水均能減少暴露于照射的小鼠的氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，這是急性肺損傷的指標(biāo)[60]。這導(dǎo)致III型膠原蛋白沉積減少和肺纖維化的發(fā)展，這是晚期損傷的表現(xiàn)。因此，氫在減輕纖維化方面的潛力可能被證明可有效解決慢性同種異體移植物損傷。
5.10. 免疫調(diào)節(jié)氫氣已被發(fā)現(xiàn)會(huì)影響免疫反應(yīng)的各個(gè)方面。通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子譜和免疫細(xì)胞相互作用，氫可以促進(jìn)有利于免疫耐受的環(huán)境并降低移植物排斥的可能性。Itoh等人使用小鼠模型證明，飲用富氫水可以通過(guò)抑制FcεRI相關(guān)Lyn及其下游信號(hào)分子的磷酸化來(lái)減弱即時(shí)過(guò)敏反應(yīng)，從而減少過(guò)氧化氫的產(chǎn)生并抑制NADPH氧化酶活性[62]。氫的免疫調(diào)節(jié)作用已在適應(yīng)性和先天性免疫反應(yīng)中得到研究。氫調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化、樹(shù)突狀細(xì)胞功能和細(xì)胞因子譜，可能導(dǎo)致免疫耐受和延長(zhǎng)移植物存活時(shí)間[22]。另一項(xiàng)研究顯示，在體外存在氫氣的情況下，T細(xì)胞增殖受到顯著抑制，并伴有干擾素-?和IL-2的產(chǎn)生降低[28]。本文描述的氫相關(guān)優(yōu)勢(shì)可能對(duì)供體、移植物/器官和受體具有重大影響，表現(xiàn)出預(yù)期的器官保護(hù)作用（圖 1）。


圖 1.氫氣療法在移植醫(yī)學(xué)中的顯著益處/潛力。
6. 氫在移植中的應(yīng)用
6.1. 氫氣吸入由于氫氣是一種氣態(tài)分子，因此安全濃度的氫氣吸入將是使用氫氣作為治療工具的直接遞送方法。Buchholz等人證明，在大鼠腸道移植模型中，受者吸入濃度為2%的氫氣可顯著抑制移植誘導(dǎo)的肌層炎癥，減輕腸功能障礙，并預(yù)防腸動(dòng)力障礙[34]。在肺移植腦死亡大鼠模型中，供體和受體用2%氫氣通氣通過(guò)增加超氧化物歧化酶和其他抗氧化劑的作用來(lái)保護(hù)肺功能，從而阻礙氧化損傷[63]。Kawamura 等人還指出，用 2% 氫氣供體治療 3 小時(shí)對(duì)大鼠同種異體肺移植物功能有效 [31]。Zhang等人證明，在大鼠原位肝移植模型中，吸入2%氫氣的供體治療1小時(shí)可顯著減少移植后的肝損傷[23]。
6.2. 冷藏期間的肺充氣在可移植器官中，肺是獨(dú)一無(wú)二的，因?yàn)樗且粋€(gè)含有空氣的器官，允許將氫氣摻入肺泡內(nèi)的空氣中。在冷缺血期，使用3%氫氣進(jìn)行肺充氣可減輕肺移植物損傷，抑制細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)，并改善移植物功能[16,64]。同樣，Duan等人在大鼠模型中研究了3%氫氣+40%氧氣+57%氮?dú)庠诶淙毖陂g肺充氣的功效，并證明冷缺血期間的氫暴露通過(guò)減輕線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)異常、增強(qiáng)線(xiàn)粒體功能以及減少細(xì)胞凋亡、炎癥和氧化應(yīng)激來(lái)改善供體肺質(zhì)量，這可以通過(guò)激活Nrf2/HO-1通路來(lái)實(shí)現(xiàn)[13]。
6.3. 保存液器官保存方案的持續(xù)優(yōu)化一直是肺移植供體保護(hù)的重要組成部分。已經(jīng)開(kāi)發(fā)了將氫氣溶解在器官保存溶液中的各種方法，包括使用電解、氫氣瓶或制氫劑。使用富氫保存溶液（超過(guò)1.0ppm）通過(guò)抗炎和抗氧化作用減少冷缺血期間大鼠肺部的IRI[18]。Abe等人證明，在同基因大鼠腎移植模型中，在富氫大學(xué)溶液中保存器官24-48小時(shí)可減輕腎冷IRI，與單純冷藏相比，腎移植物的間質(zhì)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、腎小管凋亡和氧化應(yīng)激減少，腎移植功能更好，移植物存活時(shí)間更長(zhǎng)[26]。Buchholz等人指出，氫氣泡保存液中的管腔保存、冷移植物儲(chǔ)存和血管沖洗可顯著保留粘膜移植物形態(tài)并降低移植物丙二醛水平，顯示出大鼠再灌注腸移植物內(nèi)顯著降低潛力并減弱促炎分子反應(yīng)[30]。同樣，在臨床前微型豬模型中，含氫氣的器官保存溶液阻礙了供體心臟死亡后腎臟急性損傷的發(fā)展，該模型具有基于人類(lèi)臨床環(huán)境的最佳免疫抑制方案。使用含氫氣保存液處理的邊緣腎移植時(shí)間超過(guò)100日[14]。Kobayashi等人研究了一種使用裝有吸氫合金的罐快速溶解氫氣保存溶液的實(shí)用方法[19]。在循環(huán)驟停引起的溫缺血性損傷 30 分鐘后，在微型豬腎移植模型中收獲供體腎臟并用含氫冷 ET-Kyoto （ETK） 溶液灌注 5 分鐘。在含氫溶液中保存1小時(shí)或4小時(shí)可改善腎功能，增加血流量[19]。在另一項(xiàng)研究中，Kayawake 等人證明，在 ETK 溶液中冷缺血 23 小時(shí)后，富氫保存溶液可減少犬左肺移植模型的 IRI。本研究使用血?dú)夥治龃_定的移植物功能在氫處理組中顯著改善，這與肺水腫和組織病理學(xué)損傷的程度較小有關(guān)[15]。
6.4. 冷藏后氫氣沖洗即使不將其置于儲(chǔ)存溶液中，也可以通過(guò)將氫氣進(jìn)行一次體外沖洗來(lái)實(shí)現(xiàn)保護(hù)效果。在之前的一項(xiàng)研究中，與載體治療的對(duì)照組相比，冷缺血 24 小時(shí)后氫氣沖洗顯著降低了轉(zhuǎn)氨酶、高遷移率組盒蛋白 1 釋放和門(mén)靜脈壓。門(mén)靜脈途徑維持了竇狀內(nèi)皮，動(dòng)脈途徑減輕了膽道損傷[65]。
6.5. 體外灌注離體肺灌注允許通過(guò)常溫灌注液灌注來(lái)評(píng)估和恢復(fù)離體供體肺。Haam等人報(bào)道，在豬模型中，在體外灌注期間，在心源性死亡后用2%氫氣進(jìn)行肺移植通氣4小時(shí)，可顯著減輕炎癥相關(guān)的肺損傷并改善肺功能[66]。Noda等人使用大鼠肺離體灌注模型，用補(bǔ)充有2%氫氣的空氣給肺部通氣4小時(shí)。氫氣給藥通過(guò)上調(diào) HO-1 減少促炎變化，促進(jìn)線(xiàn)粒體生物發(fā)生，并顯著減少乳酸產(chǎn)生。此外，氫處理肺中缺氧誘導(dǎo)因子-1的表達(dá)明顯減弱。因此，用吸入氫氣對(duì)肺移植物進(jìn)行預(yù)處理可減少這些促炎性變化，在整個(gè)手術(shù)過(guò)程中促進(jìn)肺部線(xiàn)粒體生物發(fā)生，并改善移植后移植物功能[67,68]。Ishikawa 等人報(bào)道，在分離的灌注大鼠肝臟裝置上用含氫氣的含氧緩沖液在 37° 下再灌注 90 分鐘可顯著減少細(xì)胞凋亡、能量消耗、肝酶滲漏、氧化還原狀態(tài)、微循環(huán)受損和與膽汁生成增加相關(guān)的壞死。氫處理抑制細(xì)胞質(zhì)MKK4和JNK的磷酸化[69]。
6.6. 使用氫浴暴露氫氣Noda等人發(fā)明了一種獨(dú)特的帶有富氫水浴的冷藏裝置，該裝置使氫氣使水飽和，并在整個(gè)過(guò)程中保持飽和氫氣水平和恒定的溫度。富氫水浴儲(chǔ)存的移植物也具有較高的三磷酸腺苷含量和較少的線(xiàn)粒體損傷，這與有效改善心肌損傷有關(guān)[29]。在大鼠肝移植模型中，使用富氫水浴將氫溶解到肝移植組織溶液中，對(duì)IRI具有出色的形態(tài)學(xué)和功能保護(hù)作用[20]。
6.7. 靜脈/腹膜內(nèi)注射Luo等人證明，向受者靜脈注射氫飽和鹽水通過(guò)減少損傷部位的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，增強(qiáng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）修復(fù)脊髓損傷的遷移和增殖能力，表明氫氣和BMSC共遞送是改善BMSC移植治療脊髓損傷的有效方法[12].在再灌注開(kāi)始時(shí)，通過(guò)尾靜脈給予富氫生理鹽水可顯著降低大鼠胰腺IRI的嚴(yán)重程度，可能是通過(guò)減少炎癥和氧化應(yīng)激[24]。
6.8. 腔內(nèi)給藥小腸是一個(gè)獨(dú)特的器官，因?yàn)樗泄芮缓脱芡緩?，可以通過(guò)這些途徑施用保存溶液。除血管壁外，形成黏膜并覆蓋管腔內(nèi)部的上皮細(xì)胞層也高度易受IRI影響，因此是潛在的治療靶點(diǎn)[70]。Yamamoto等人證明，腔內(nèi)施用富氫鹽水可調(diào)節(jié)大鼠移植物腸中跨膜蛋白ZO-1的丟失，并調(diào)節(jié)大鼠移植腸道的IRI[17]。
6.9. 口服富氫溶液口服富氫溶液可以很容易地應(yīng)用于日常臨床實(shí)踐[71]?？扇軞淇赡芎苡袃r(jià)值，因?yàn)樗且环N安全、易于管理且便攜的將氫氣輸送到人體的方法。Cardinal等人表明，口服含有溶解氫的水導(dǎo)致血清和腎臟中的氫水平持續(xù)增加，在60天的隨訪(fǎng)期內(nèi)腎臟同種異體移植功能更好，炎癥和組織氧化標(biāo)志物減少。Noda等人發(fā)現(xiàn)，飲用富氫水可延長(zhǎng)心臟同種異體移植物的存活期，并減少主動(dòng)脈同種異體移植物的內(nèi)膜增生[66]。此外，在另一項(xiàng)研究中，在體外氫氣存在下，T 細(xì)胞增殖受到顯著抑制，同時(shí)干擾素-? 和 IL-2 的產(chǎn)生降低。在另一項(xiàng)研究中，氫處理還與較高的移植物ATP水平和較高的線(xiàn)粒體呼吸鏈酶活性有關(guān)[25]。

7 臨床研究雖然許多臨床前研究已經(jīng)證明了氫在移植中的潛力，但人體臨床試驗(yàn)仍然相對(duì)稀缺。初步臨床數(shù)據(jù)表明其安全性和潛在療效，但需要更廣泛的對(duì)照試驗(yàn)來(lái)牢固地確定氫氣的治療優(yōu)勢(shì)。重要的是要認(rèn)識(shí)到，盡管氫在移植中的前景廣闊，但該領(lǐng)域的研究仍處于早期階段。氫氣療法的最有效給藥方法、劑量和時(shí)機(jī)等關(guān)鍵因素是需要進(jìn)一步研究的關(guān)鍵因素[72,73]，必須仔細(xì)評(píng)估氫氣的治療效果，同時(shí)減輕潛在的缺點(diǎn)。此外，了解氫如何與現(xiàn)有的免疫抑制方案相互作用對(duì)于優(yōu)化其利用至關(guān)重要。值得注意的是，重要的是要了解氫療的負(fù)面結(jié)果。Hosgood等人發(fā)現(xiàn)，在缺血損傷的腎臟再灌注期間，氫氣的施用不會(huì)增加腎功能或減少氧化損傷或炎癥[74]。

8. 未來(lái)方向雖然數(shù)據(jù)支持在我們當(dāng)前移植實(shí)踐的許多方面使用氫氣，但移植外科醫(yī)生不能假設(shè)在實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物甚至危重移植患者中成功的治療會(huì)在危重創(chuàng)傷患者中產(chǎn)生相同的結(jié)果。需要進(jìn)一步的研究，包括精心設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)和探索詳細(xì)機(jī)制的研究，以充分釋放氫的潛力并將其整合到移植方案中[75,76]。
  通過(guò)吸入給藥醫(yī)用氣體的能力使這種治療在轉(zhuǎn)化為人類(lèi)臨床環(huán)境中極具吸引力。一些氣體，如補(bǔ)充氧氣，已經(jīng)在重癥監(jiān)護(hù)室使用。在大多數(shù)情況下，通過(guò)吸入進(jìn)行醫(yī)用氣體治療可以通過(guò)將氣體納入常規(guī)輸送機(jī)制來(lái)無(wú)縫補(bǔ)充現(xiàn)有的治療策略。氫氣在治療濃度下與其他氣體的反應(yīng)性有限，因此可以與其他治療氣體（包括吸入麻醉劑）一起給藥，作為聯(lián)合氣體療法的一部分。最近的研究表明，氫氣和一氧化碳（carbon monoxide， CO）聯(lián)合治療通過(guò)抗炎和抗氧化機(jī)制，在預(yù)防心臟移植后寒冷IRI方面比單一氣體治療更有效[33]。Meng等人發(fā)現(xiàn)，在大鼠肺移植模型中，冷缺血期間用一氧化碳或氫氣充氣通過(guò)抗凋亡、抗氧化和抗炎機(jī)制保護(hù)肺免受IRI，當(dāng)一氧化碳和氫氣聯(lián)合使用時(shí)，觀察到增強(qiáng)的益處[77]。Shinbo等人證明，在小鼠左前降支冠狀動(dòng)脈結(jié)扎模型中，吸入聯(lián)合氣體（80 ppm 的 NO 和 2% 氫氣）可有效緩解心肌梗死并改善左心室功能，優(yōu)于單獨(dú)吸入 NO。這表明，通過(guò)向吸入的NO氣體中加入氫氣，可以增強(qiáng)NO對(duì)炎癥的抑制作用，從而消除過(guò)氧亞硝酸鹽等高反應(yīng)性副產(chǎn)物[78]。
9. 結(jié)論
正如本綜述所清楚的，氫氣療法在移植醫(yī)學(xué)中可能具有明確的益處。氫通過(guò)其抗氧化、抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性，有可能解決器官移植中的關(guān)鍵挑戰(zhàn)，主要是 IRI 和移植物排斥反應(yīng)。然而，需要更全面的研究，包括精心設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)，以確定氫療法的安全性、有效性和對(duì)移植結(jié)果的長(zhǎng)期影響。目前，還沒(méi)有可用的臨床研究調(diào)查氫氣在移植中的有效性。迫切需要適當(dāng)設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，這些試驗(yàn)具有患者重要的結(jié)局，例如改善靶器官的功能、減少重癥監(jiān)護(hù)病房和住院時(shí)間以及降低治療成本，以確定氫療法在疾病患者中的作用，并發(fā)現(xiàn)其相對(duì)于移植患者現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法的優(yōu)勢(shì)。