腦缺血損傷后，自由基是興奮毒性和炎癥反應等等細胞毒性瀑布反應的效應因子。自由基在中風病理生理過程中的作用地位越來越受到重視，當前臨床上有效改善腦缺血的介入和溶栓改善方法，改善中都必然涉及缺血再灌注過程，這種過程存在突出典型的自由基增加導致的氧化應激。中和自由基的抗氧化改善研究一直受到重視，但一直沒有取得成功。許多抗氧化藥物包括替拉扎特甲磺酸, NXY-059和依布硒Ebselen因為臨床效果不顯著而失敗。抗氧化劑衣達拉奉在日本獲得改善急性中風的授權，但研究有效證據(jù)有限。過去抗氧化改善的失敗并不能證明抗氧化改善中風的合理性，許多抗氧化劑無效主要是因為受制于其組織細胞擴散能力甚至針對性抗氧化效應不足。

最近發(fā)現(xiàn)氫氣作為一種新的抗氧化工具用于中風改善，這種分子化學特性被全面研究，但在生物醫(yī)學領域的研究2007年才剛剛開始，正是基于氫氣中風的研究。日本學者研究發(fā)現(xiàn)，吸入2%的氫氣能有效降低大鼠腦缺血后梗死體積和改善行為學缺陷，研究人員發(fā)現(xiàn)氫氣作為醫(yī)學工具的獨特優(yōu)勢，如對強毒性自由基的選擇性中和作用，但對具有生理信號作用的活性氧作用比較弱或沒有作用，這讓氫氣在發(fā)揮抗氧化效果的同時不影響正常的氧化還原平衡。

氫氣防治疾病的作用在多種腦損傷模型中被證實，且這種作用不僅局限于缺血再灌注，也不局限于大腦損傷。最近研究還發(fā)現(xiàn)，氫氣神經(jīng)保護作用和抗炎癥抗細胞凋亡有密切關系。氫氣是非常容易獲得，也很方便使用的工具，人們已經(jīng)建立了氫氣吸入、飲用氫水、氫水洗澡、服用產(chǎn)氫氣食品、采用產(chǎn)氫氣新材料等多種方式。氫氣對生物無毒性，在生物組織中自由迅速擴散能力，血腦屏障細胞膜都不會阻擋氫氣。經(jīng)濟方便安全有效等突出特征，讓氫氣這種醫(yī)療工具的潛在應用價值不可估量。

在日本一項小規(guī)模安慰劑對照臨床研究中，25名中度急性腦缺血中風患者吸入3%氫氣，取得長期臨床有效的證據(jù)。臨床試驗注冊信息表明，目前有一些正在開展的氫氣改善中風的臨床研究(如NCT03320018)。

腦缺血神經(jīng)保護藥物改善一種沒有取得成功，可能是因為缺血損傷存在多種病理過程，也就是說損傷類型多樣，從一種角度改善難以獲得明顯效果。例如氧化損傷、興奮毒性、炎癥損傷、能量缺乏，一個都不能忽視，但并沒有針對所有病理過程的藥物。

氫氣作為中風的改善方法已經(jīng)獲得許多研究證據(jù)，有希望成為臨床應用工具。許多其他改善方法雖然臨床試驗沒有獲得成功，但這些藥物所針對的病理基礎仍然重要。將來如果氫氣能進入臨床應用，對這些過去失敗的藥物仍然值得進行聯(lián)合使用方式的研究。此處是該研究的邏輯，就是氫氣非常有希望成為臨床工具，那些失敗的神經(jīng)保護分子可以考慮借氫氣這艘船出海，途徑就是和氫氣一起聯(lián)合用藥。好吧，氫氣還沒有真正成功，已經(jīng)被寄予厚望。

米諾環(huán)素是我比較熟悉的一個藥物，2002年我在加拿大參加一個課題就是用這個藥改善多發(fā)性硬化小鼠，我負責用動物MRI檢測脊髓損傷的程度，2006年這個文章在JI發(fā)表。米諾環(huán)素是一種抗生素類藥物，容易獲取，對人體安全，且動物實驗表現(xiàn)出對腦缺血改善效果，可能對人類中風也具有潛在改善效果。米諾環(huán)素的神經(jīng)保護作用和血管保護作用是基于其抗炎癥抗細胞凋亡活性。在標準抗生素劑量時，米諾環(huán)素能抑制基質金屬蛋白酶9活性，這種蛋白酶在你去缺血后腦組織內多種細胞都表達增加活性提高，是導致缺血后炎癥反應、血腦屏障破壞和細胞死亡的關鍵分子。米諾環(huán)素也能抑制PARP，這種分子是DNA氧化損傷后激活的分子，是促進細胞能量缺乏和 parthanatos死亡(由PARP-1激活導致的細胞死亡)。PARP是急性鋅毒性的下游介導分子，也是缺血再灌注損傷的損傷通路。最近研究發(fā)現(xiàn)米諾環(huán)素能降低腦梗死體積和炎癥小體NLRP3活性，提高神經(jīng)功能。

MRI 是缺血后腦損傷的標準測定方法，T2加權像能提供準確的腦梗死體積，對急性和慢性腦缺血活體研究非常有價值。灌流和擴散加權成像能提供早期診斷腦缺血的信息，也可以作為慢性腦中風改善效果評價的方法。當腦血流下降到一定閾值腦損傷就可以發(fā)生，導致能量代謝障礙和細胞腫脹，這種變化能快速在腦組織擴散加權成像中體現(xiàn)。腦缺血早期，血流嚴重下降缺血核心和擴散下降被中度血流下降的半影區(qū)圍繞，這里電活動異常但細胞代謝尚接近正常，這里的擴散加權相對正常。灌注和擴散成像出現(xiàn)不匹配的區(qū)域和缺血半影區(qū)在解剖部位一致。中風患者早期干預或實驗動物模型都表現(xiàn)出的這種不匹配存在時間依賴性改變。這一特征在臨床上作為選擇溶栓改善或介入改善的依據(jù)。最近證據(jù)表明這種方法是非常有效。因此MRI是協(xié)助中風改善的重要檢測技術。

如果氫氣具有神經(jīng)保護作用，這一研究則是用無創(chuàng)MRI臨床相關分析技術，探討氫氣和氫氣聯(lián)合米諾環(huán)素改善大鼠MCAO腦缺血再灌注損傷效應的確定性。目的是1)評估氫氣改善動物腦缺血的效果;2)評估氫氣聯(lián)合米諾環(huán)素改善腦缺血是否具有協(xié)同效應。

MRI和行為學研究結果發(fā)現(xiàn)，1)氫氣能降低缺血后1天和7天腦梗死體積，氫氣聯(lián)合合米諾環(huán)素也能產(chǎn)生這樣的效果;2)氫氣和聯(lián)合改善都可以提高缺血后7天動物神經(jīng)行為功能。3)氫氣聯(lián)合改善能降低缺血再灌注早期的組織超灌注;4)氫氣聯(lián)合改善能改善缺血后白質損傷。這是首次采用MRI對氫氣改善腦缺血進行縱向研究，證明氫氣對實驗性腦缺血具有改善作用，并對這種作用進行了深入的評價，進一步提高了氫氣動物神經(jīng)保護作用的確定性，也給氫氣聯(lián)合其他藥物開展研究提供了新思路。