主要參考?xì)錃忉t(yī)學(xué)奠基人太田成男教授的最新文章，是對(duì)一篇?dú)錃飧纳曝i肝缺血損傷的新論文的評(píng)論，其題目是“Will the hydrogen therapy be approved shortly?”，其實(shí)今天中國(guó)已經(jīng)將氫氣吸入批準(zhǔn)為臨床醫(yī)療手段，而批準(zhǔn)正好是他這篇文章提交前日。
 

　　原文作者：日本順天堂大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科太田成男
 

　　評(píng)論論文:Malý O, Zajak J,Hyšpler R, et al. Inhalation of molecular hydrogen preventsischemia-reperfusion liver damage during major liver resection. Ann Transl Med2019;7:774.
 

　　提交日期:2020年2月4日2020年2月29日接受出版。
 

　　缺血再灌注損傷是臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的普遍問(wèn)題，甚至已經(jīng)成為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的標(biāo)準(zhǔn)范式，典型改變就是組織缺血后恢復(fù)血流會(huì)進(jìn)一步加重缺血導(dǎo)致的損傷程度。
 

　　缺血再灌注的典型特征是再灌注伴隨的再供氧。這種再供氧會(huì)誘導(dǎo)強(qiáng)氧化應(yīng)激，并導(dǎo)致嚴(yán)重的損傷。缺血再灌注損傷是普遍發(fā)生的臨床疾病狀態(tài)。如心臟或腦梗死、心臟驟停、器官移植、肝臟切除等。大多數(shù)外科改善都與缺血再灌注損傷相關(guān)，如何克服這種損傷是外科手術(shù)的關(guān)鍵問(wèn)題之一。最近Maly等報(bào)道了用12頭家豬進(jìn)行的肝臟切除，通過(guò)吸入氫氣改善預(yù)防肝臟缺血再灌注損傷。
 

　　結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氫氣改善減少了氧化應(yīng)激，從而減輕了缺血再灌注損傷。肝臟切除是高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)，經(jīng)常會(huì)引起致命并發(fā)癥，氫氣吸入正在等待批準(zhǔn)作為一種臨床改善方法。
 

　　氫氣是一種安全的醫(yī)用氣體。在疾病預(yù)防和改善方面，幾種醫(yī)用氣體生物學(xué)效應(yīng)已被實(shí)驗(yàn)證明，一氧化碳、硫化氫、一氧化氮作為低水平信號(hào)分子發(fā)揮重要生理作用。然而這些氣體在高濃度也是劇毒分子。相比氫氣的突出優(yōu)勢(shì)在于沒(méi)有細(xì)胞毒性。
 

　　對(duì)哺乳動(dòng)物來(lái)說(shuō)，氫氣長(zhǎng)期被認(rèn)為是一種非功能性惰性氣體。在沒(méi)有催化劑情況下，氫氣在體溫下不會(huì)與任何生物化合物(包括氧分子)發(fā)生反應(yīng)。在一些細(xì)菌中，氫氣可被氫化酶催化代謝。哺乳動(dòng)物沒(méi)有發(fā)現(xiàn)存在任何功能性氫化酶基因，雖然如動(dòng)物細(xì)胞線粒體內(nèi)存在氫化酶后裔蛋白，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這些分子具有催化氫氣分解的功能。這是為什么氫氣在我們細(xì)胞中一直被認(rèn)為不具有功能。
 

　　但是這個(gè)概念描述在2007年被徹底推翻，因?yàn)檠芯拷Y(jié)果證明氫氣具有預(yù)防和改善氧化損傷，這種作用是通過(guò)選擇性中和羥基自由基和過(guò)氧亞硝基。在培養(yǎng)細(xì)胞中氫氣表現(xiàn)出細(xì)胞保護(hù)效應(yīng)，在氧化應(yīng)激動(dòng)物模型表現(xiàn)出顯著改善效果。
 

　　隨后大量研究揭示了氫氣具有廣泛疾病預(yù)防和改善效果。這些發(fā)表的研究論文發(fā)現(xiàn)，氫氣對(duì)大多數(shù)器官氧化應(yīng)激損傷都表現(xiàn)出顯著改善效應(yīng)。此外研究還顯示，氫氣在大多數(shù)組織模型動(dòng)物表現(xiàn)出多重功能，如抗炎、抗過(guò)敏、抗凋亡作的用和調(diào)節(jié)自噬效應(yīng)。氫氣甚至也具有促進(jìn)能量代謝的作用。
 

　　因?yàn)闅錃鈳缀鯖](méi)有任何毒性，讓氫氣具有極大的應(yīng)用潛力。在細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，即使在高濃度下也不會(huì)表現(xiàn)任何細(xì)胞毒性。氫氣的生物安全性在潛水醫(yī)學(xué)領(lǐng)域早就有大量證據(jù)，這給氫氣實(shí)際應(yīng)用提供了重要基礎(chǔ)。有潛水醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，人體在幾十個(gè)大氣壓條件下持續(xù)數(shù)日暴露都非常安全。吸入1-4%氫氣就表現(xiàn)出良好的疾病改善效果，更讓氫氣的臨床應(yīng)用提供了更巨大潛力。在這樣濃度條件下，氫氣不存在燃燒的濃度條件，完全能滿足氫氣的應(yīng)用需要。
 

　　使用氫氣改善疾病的方法。
 

　　吸入氫氣是一種簡(jiǎn)單直接的改善方法，可以通過(guò)呼吸機(jī)、面罩或鼻導(dǎo)管。吸入氫氣可迅速溶解在血液，并通過(guò)血液循環(huán)擴(kuò)散到全身，因此氫氣吸入是對(duì)抗急性氧化應(yīng)激最合適的方法。
 

　　點(diǎn)評(píng)：這里說(shuō)氫氣吸入改善急性病。其實(shí)不是那么準(zhǔn)確，氫氣吸入不僅對(duì)急性病，對(duì)慢性病急性發(fā)作，對(duì)慢性病改善仍然是合理的方法。
 

　　常壓室溫下，氫氣在水中溶解度是0.8 mM (1.6 mg/L或1.6ppm)。但是氫氣不影響水的酸堿度。飲用氫水是非常方便，可以采用便攜氫水設(shè)備如氫水杯，給氫水日常應(yīng)用提供了條件。也可以通過(guò)靜脈或腹腔注射氫氣鹽水，這種方法比直接飲用有其優(yōu)勢(shì)，但屬于醫(yī)療手段，必須獲得臨床應(yīng)用許可。將氫氣溶解于生理鹽水中，也適用于氫氣滴眼液。當(dāng)然用干凈的氫水洗眼也是一個(gè)比較好的辦法。
 

　　在心臟等器官體外冷保存期間，氫氣可通過(guò)注入水浴傳遞到心臟移植物上，有效地減輕冷缺血再灌注引起的心肌損傷。已經(jīng)有學(xué)者建立了冷藏期間用使器官浸泡在飽和氫氣溶液中的裝置。
 

　　氫氣對(duì)缺血再灌注損傷有明顯抑制作用。
 

　　由于缺血再灌注可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生較強(qiáng)氧化應(yīng)激，如何克服缺血再灌注損傷已成為許多臨床改善中亟待解決問(wèn)題之一。如氧化應(yīng)激損傷在局灶性腦梗死后再灌注所致，吸入氫氣可通過(guò)降低氧化應(yīng)激顯著減輕腦損傷。因此，氫氣可能是一種有效抗氧化療法。通過(guò)迅速擴(kuò)散穿過(guò)細(xì)胞膜和血腦屏障，氫氣可到達(dá)任何器官任何細(xì)胞任何部位，與細(xì)胞毒性活性氧發(fā)生中和反應(yīng)。因此，氫氣被認(rèn)為可以保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷。
 

　　有研究發(fā)現(xiàn)，吸入氫氣改善人類(lèi)心肌梗死缺血再灌注損傷。生理鹽水對(duì)腎臟缺血再灌注損傷有保護(hù)作用。在心臟停搏后綜合征大鼠模型中，氫氣吸入對(duì)生存和神經(jīng)功能缺損評(píng)分有明顯改善。氫氣還通過(guò)吸入減輕各種移植器官損傷。
 

　　為了促進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化，氫氣改善疾病的有效性應(yīng)該采用更接近人類(lèi)的大型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物來(lái)進(jìn)行檢驗(yàn)。在犬中，氫氣通過(guò)ATP依賴(lài)鉀通道和線粒體通透性過(guò)渡孔參與發(fā)揮心臟保護(hù)作用。在豬中，圍手術(shù)期氫氣吸入減少循環(huán)停止后神經(jīng)損傷。最近發(fā)表的研究表明，家豬切除肝臟過(guò)程中，氫氣吸入可降低肝臟缺血再灌注氧化應(yīng)激損傷。
 

　　氫氣療法的初步臨床研究。
 

　　對(duì)25例急性腦梗死患者進(jìn)行吸入氫氣改善，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無(wú)明顯不良反應(yīng)，與25例盲法對(duì)照患者相比，患者血氧飽和度明顯改善。氫氣改善顯著提高嚴(yán)重梗死腦磁共振成像相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度。NIH卒中評(píng)分可用于評(píng)估臨床量化卒中嚴(yán)重程度，Barthel指數(shù)用于物理改善評(píng)估。與對(duì)照組相比，氫氣吸入顯著改善這些評(píng)分。研究表明，氫氣吸入對(duì)腦梗死具有改善作用。
 

　　研究對(duì)20例st段抬高型心肌梗死患者進(jìn)行前瞻性開(kāi)放臨床試驗(yàn)研究。研究結(jié)果表明，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)中吸入氫氣是安全可行的，可促進(jìn)st升高心肌梗死6個(gè)月后左室逆向重構(gòu)。5例心臟驟停后綜合征患者接受氫氣氣體改善，并同時(shí)進(jìn)行靶區(qū)溫度管理(氫氣吸入和低溫改善聯(lián)合)。未觀察到氫氣吸入引起不良反應(yīng)，4例患者存活至少90天，神經(jīng)預(yù)后良好?？紤]到組織缺血是多種疾病病理生理學(xué)基礎(chǔ)，上述研究結(jié)果提示氫氣具有廣泛應(yīng)用的潛力。
 

　　日本衛(wèi)生勞動(dòng)和福利部已經(jīng)接受氫氣吸入療法作為心臟驟停后綜合征的高級(jí)療法B類(lèi)。預(yù)計(jì)這種先進(jìn)改善B將在日本獲得批準(zhǔn)為臨床應(yīng)用氫氣療法。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究方案被發(fā)表為“心臟驟停后護(hù)理中吸氫對(duì)腦缺血后神經(jīng)功能結(jié)果的影響(混合II試驗(yàn))”。
 

　　氫氣改善疾病的多種分子機(jī)制。
 

　　根據(jù)最新知識(shí)，在生物條件下，在沒(méi)有催化劑情況下，氫氣只能與羥基自由基和亞硝酸陰離子這些具有高度氧化反應(yīng)活性的分子發(fā)生中和反應(yīng)。根據(jù)氫氣與羥基自由基在均相水溶液中的反應(yīng)速率，氫氣難以克服與其他細(xì)胞抗氧化劑的競(jìng)爭(zhēng)。這里的意思是，因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)存在多種抗氧化劑如維生素C，這些抗氧化劑的化學(xué)還原活性比氫氣強(qiáng)，氫氣在細(xì)胞內(nèi)似乎不能與這些還原劑競(jìng)爭(zhēng)。就是說(shuō)，氫氣從化學(xué)反應(yīng)角度似乎不可能發(fā)揮抗氧化作用。
 

　　但是活細(xì)胞存在非常復(fù)雜的生化反應(yīng)條件，并不同于簡(jiǎn)單的化學(xué)溶液，不能用溶液情況簡(jiǎn)單否定氫氣的效應(yīng)。是否能發(fā)揮作用是用證據(jù)，而不是簡(jiǎn)單理論分析。當(dāng)然這類(lèi)質(zhì)疑仍然具有價(jià)值，需要提供合理的解釋。我認(rèn)為，氫氣和許多還原劑不同的是分子體積小，分子層次的擴(kuò)散能力強(qiáng)大，許多氧化損傷都發(fā)生在亞分子結(jié)構(gòu)，大分子還原劑并不能簡(jiǎn)單中和這些分布在亞分子結(jié)構(gòu)的自由基，氫氣能實(shí)現(xiàn)這樣的目的。
 

　　大量研究表明，氫氣能降低細(xì)胞內(nèi)羥基自由基水平，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化物的產(chǎn)生。嚴(yán)重脂質(zhì)過(guò)氧化引發(fā)的細(xì)胞鐵死亡，鐵死亡是最近發(fā)現(xiàn)的一種新的細(xì)胞死亡方式，其特點(diǎn)是線粒體膜密度減少，線粒體嵴減少或丟失，外膜破裂。因此，氫氣可能保護(hù)細(xì)胞免于細(xì)胞死亡，如在缺血再灌注時(shí)的鐵死亡。
 

　　脂質(zhì)過(guò)氧化物通過(guò)非酶解方式分解為最終產(chǎn)物，其中一些如4-羥基壬烯醛(HNE)起信號(hào)作用。HNE調(diào)節(jié)Akt/FoxO1信號(hào)。由于氫氣降低脂質(zhì)過(guò)氧化物水平，氫氣可能間接調(diào)節(jié)Akt/FoxO1信號(hào)通路。
 

　　除了具有抗氧化功能外，氫氣還可以調(diào)節(jié)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和多種基因的表達(dá)，發(fā)揮多種功能。作為一種還原劑，氫氣參與脂質(zhì)自由基連鎖反應(yīng)，改變脂質(zhì)介質(zhì)作為各種受體拮抗劑來(lái)調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。例如，氫氣影響氧化磷脂抑制鈣離子通道，隨后鈣離子依賴(lài)轉(zhuǎn)錄因子NFAT失活。因?yàn)镹FAT能轉(zhuǎn)錄一些炎性細(xì)胞因子,包括TNF-α和IL-6。在缺血-再灌注2小時(shí)后，氫氣抑制炎癥細(xì)胞因子增加，從而平息炎癥。
 

　　氫氣對(duì)晚期癌癥的改善作用。
 

　　2007年，氫氣首次被報(bào)道為羥基自由基清道夫，隨后在包括缺血再灌注損傷、炎癥、代謝綜合征和癌癥在內(nèi)的170多個(gè)疾病模型和70多種人類(lèi)疾病中，氫氣的有益作用被報(bào)道。
 

　　最近研究調(diào)查了氫氣療法在晚期癌癥患者中的應(yīng)用。在日本，結(jié)直腸癌四期(晚期)患者在家每天吸入氫氣3小時(shí)，并接受化療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)氫氣吸入改善可提高無(wú)進(jìn)展生存期和總生存時(shí)間，同時(shí)使外周血耗竭PD1+CD8+ T細(xì)胞豐度降低，有免疫活性的PD1 CD8+ T細(xì)胞增多。
 

　　中國(guó)學(xué)者徐克成教授團(tuán)隊(duì)對(duì)82例三期和四期癌癥患者在接受氫氣吸入改善后進(jìn)行了前瞻性隨訪，未觀察到嚴(yán)重血液學(xué)毒性。80例患者在21-80天(中位55天)，氫氣吸入誘導(dǎo)腫瘤完全和部分緩解。晚期癌癥患者吸入氫氣可改善患者生活質(zhì)量，控制癌癥進(jìn)展。
 

　　氫氣吸入可能是一種簡(jiǎn)單低成本改善方法，完全沒(méi)有或幾乎沒(méi)有任何副作用，但作為一種改善或改善晚期癌癥患者的常規(guī)策略還需要進(jìn)一步研究。
 

　　氫氣在各種醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有很強(qiáng)的實(shí)際應(yīng)用潛力，包括缺血再灌注損傷、晚期癌癥、癡呆和代謝綜合征。從傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)來(lái)看，氫氣是非比尋常，因?yàn)樗狈?xì)胞毒性，且它能攻克從慢性到急性的多種嚴(yán)重疾病。因此，獲得國(guó)家機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，對(duì)氫氣改善的應(yīng)用至關(guān)重要。
 

　　?上內(nèi)容摘自《孫學(xué)軍 氫思語(yǔ)》，僅限于知識(shí)科普，不代表對(duì)本公司產(chǎn)品的宣傳。