關(guān)于線粒體的系列文章，有朋友說專業(yè)太強了，不好懂，盡管如此，這些文章的閱讀量仍然能過千次，說明總有一些人能看懂，當然也有一些朋友即使不懂也堅持看下去的。為了能讓大家對線粒體系列有更好理解，這里我對線粒體進行一些白話解釋。

我們的細胞維持功能需要不斷消耗能量，細胞能量來自對能量營養(yǎng)素分解產(chǎn)生的化學(xué)能。能量營養(yǎng)素就是我們吃的糖脂肪和蛋白質(zhì)等，這些物質(zhì)類似汽車的汽油，汽車消耗汽油是用燃燒的方法，但我們的細胞沒有汽缸，只有利用酶的催化一步步對這些能量化合物進行分解，一邊分解一邊把能量變成可使用的化學(xué)能小分子ATP。我們可以理解為這些ATP就是電池，可以驅(qū)動細胞內(nèi)的各種工作，例如肌肉運動，神經(jīng)放電，合成DNA分子等工作。線粒體就是一個ATP電池制造廠，不斷提取營養(yǎng)物質(zhì)的化學(xué)能制造這種小電池。這個過程非常神奇，先從能量物質(zhì)的提取高能級電子，然后利用電子能級的下降經(jīng)過細胞膜電的驅(qū)動合成ATP，雖然ATP仍然是化學(xué)能，但線粒體合成ATP過程真是利用的電能。我們將的線粒體復(fù)合物I就是一種利用高能電子轉(zhuǎn)移質(zhì)子，制造細胞化學(xué)能的最典型代表。

關(guān)鍵的關(guān)鍵是，這個復(fù)合物I和氫氣代謝的氫化酶就是一家人，所以這才引起我們的重視。氫氣曾經(jīng)是低等生物的能量轉(zhuǎn)化樞紐，能量轉(zhuǎn)化的分子介質(zhì)就是氫化酶，這分子能合成氫氣，也能分解氫氣。作用線粒體復(fù)合物I這種氫化酶的后代，代謝氫氣的潛力應(yīng)該仍然存在。今天的故事就是講，如果線粒體復(fù)合物能分解氫氣，具體會怎么干?
 

復(fù)合物I氧化還原酶可能從膜結(jié)合氫化酶演化來，復(fù)合物I的49kD/ PSST亞單位和氫化酶大小亞單位高度同源，兩者N2簇、質(zhì)子傳遞通路和催化中心周圍折疊結(jié)構(gòu)類似，這些是實現(xiàn)能量偶聯(lián)功能的重要結(jié)構(gòu)。氫化酶和復(fù)合物I在結(jié)構(gòu)上同源，但復(fù)合物活性中心沒有金屬離子，氫化酶的金屬中心位置被復(fù)合物I的85-89位氨基酸(含Tyr87)替補，其功能從分解或合成氫氣變成醌結(jié)合位點。據(jù)推測復(fù)合物I祖先分子可能擁有同時使用氫氣和醌作為電子和質(zhì)子載體的能力。高等生物線粒體復(fù)合物I也可能仍然擁有祖先特征，就是能同時使用醌和氫氣作為電子載體的能力。在這些保守結(jié)構(gòu)中，和催化中心靠近的哺乳動物復(fù)合物I的His59或細菌復(fù)合物His38最可能是激活氫氣的結(jié)構(gòu)。目前對鎳鐵氫化酶本身的分解氫氣共價鍵精確機制也沒有完全闡述，但是研究表明氫氣和金屬催化劑結(jié)合可增加氫氣的極性和酸化，然后與附近鎳原子結(jié)合堿性氨基酸殘基如精氨酸質(zhì)子發(fā)生酸堿反應(yīng)。

分解氫氣的機制也可基于無金屬氫氣激活理論：受阻路易斯酸堿對(FLP)。這種理論模型中，位于路易斯酸堿之間的氫氣可被激活，這種酸堿反應(yīng)被立體空間結(jié)構(gòu)阻止，是酸堿基團雖然接近但距離不足以相互反應(yīng)。

在[鎳鐵]氫化酶中堿性殘基能參與無金屬FLP機制提示，在復(fù)合物I中氫氣裂解反應(yīng)也能不需要鎳原子作為酸催化劑，而是與親電反應(yīng)物發(fā)生反應(yīng)實現(xiàn)。在哺乳動物復(fù)合物I中，His59吸收質(zhì)子堿性氨基酸分布在被氧化N2簇，親電子/質(zhì)子的醌自由基能作為反應(yīng)加速劑，氫氣分子激活可提供兩個電子和兩個質(zhì)子給電子傳遞鏈，這類似復(fù)合物I中從醌到氫醌的反應(yīng)。假定復(fù)合物I分解氫氣可逐步轉(zhuǎn)移電子，氫氣將可代替氫化酶催化中心鐵硫簇結(jié)合的氫負離子。氫氣分子進入復(fù)合物I催化中心，這里存在醌形成的親電子體/親質(zhì)子體，包括不穩(wěn)定半醌中間體，醌頭基團能通過牽拉電子激活氫氣，類似FLP效應(yīng)機制分解氫氣分子。當親電子醌提高氫氣分子酸性時，位于N2簇附近脫質(zhì)子堿性基團可激活氫氣。Tyr108氧化N2簇能誘導(dǎo)氫氣極化，吸收氫氣的電子，親質(zhì)子醌能吸收氫氣的質(zhì)子。但是現(xiàn)在不知道當半醌自由基存在時，N2簇是氧化態(tài)還是還原態(tài)。(我的理解：這種FLP效應(yīng)就是推拉效應(yīng)，一個酸一個堿，一個親電子，一個親質(zhì)子，這樣可把中性的氫氣變得具有極性，結(jié)果把氫氣變成一個氫負離子，一個氫離子，或?qū)錃獾墓矁r鍵破壞，這比簡單從中間切割為兩個氫原子容易)。
 

醌是有兩個羰基的苯環(huán)。
 

醌不是金屬，沒有被固定在活性中心，醌頭部滑動可產(chǎn)生碰撞能，這是化學(xué)反應(yīng)發(fā)生的條件?；钚灾行慕Y(jié)構(gòu)可塑性和醌頭轉(zhuǎn)動能形成一個理想分子內(nèi)距離，滿足氫氣發(fā)生FLP效應(yīng)的條件，醌頭部和堿性基團和N2簇靠近可共同激活氫氣分子。醌和半醌作為親電子酸，His59作為親質(zhì)子堿，親電子(酸)和親質(zhì)子(堿)聯(lián)合作用產(chǎn)生類FLP效應(yīng)，將無極性氫氣極化激活。類似的情況如在胺氧化酶和乙醇氧化酶活性中心組氨酸羥基就具有親質(zhì)子作用。盡管組氨酸不涉及FLP效應(yīng)，組氨酸的去質(zhì)子化咪唑基有吸引質(zhì)子作用，可聯(lián)合親電子醌和氧化態(tài)N2參與極化氫氣。在鎳鐵氫化酶，參與FLP樣效應(yīng)的精氨酸堿性胍基和鎳原子之間的距離在4.5 Å以內(nèi)，氫分子被局限分解。
 

在激活態(tài)哺乳動物復(fù)合物I活性中心，半醌和Tyr108羥基之間的距離小于3 Å，His59殘基位于酪氨酸反面。因為醌頭部可轉(zhuǎn)動，氫氣位于醌頭部和His59堿基之間被碾壓激活，這也是氫氣被FLP樣效應(yīng)激活的理想距離。His55是His59附近另一個保守殘基，也可能參與氧化氫氣。這種可能性依賴于在復(fù)合物I從失活向激活態(tài)過渡時醌頭部C1或C4基團處于親電子狀態(tài)。
 

靠近活性中心的其他堿性基，可通過FLP樣效應(yīng)從氫氣吸收質(zhì)子，導(dǎo)致這些被囚禁在醌頭部周圍的氫氣被激活。Arg63和Arg53(解脂耶氏酵母是Arg99和Arg89)是候選者，可提供親質(zhì)子堿基，但不清楚在激活態(tài)變構(gòu)過程和醌頭部的距離是否也符合條件。N2和His190之間距離在4 Å內(nèi)，His190是氧化還原波爾團，在解脂耶氏酵母是His226，嗜熱鏈球菌是His169。這些結(jié)構(gòu)也具有FLP效應(yīng)條件，雖然沒有醌參與，可能性比較小。
 

許多復(fù)合物I抑制劑屬于醌類似物或拮抗物，用抑制劑能研究醌在復(fù)合物I激活氫氣的作用。雖然在失活態(tài)氫氣和His59 /N2簇Tyr108靠近還不能在哺乳動物復(fù)合物結(jié)構(gòu)中確認，但這種情況非常有可能，考慮到復(fù)合物I從鐵鎳氫化酶進化來，活性中心結(jié)構(gòu)仍保留氫化酶同源的氨基酸殘基。重要的是，氫氣能緩解缺血再灌注損傷，這符合復(fù)合物I失活態(tài)減少缺血再灌注過程超氧陰離子的產(chǎn)生，減少復(fù)合物I失活激活切換過程的電子泄露。復(fù)合物I醌結(jié)合位點結(jié)構(gòu)和氫化酶高度同源，他們的活性中心內(nèi)表面都有許多極性和親水氨基酸。
 

在Q室N2簇周圍表面因堿性殘基表現(xiàn)為正電荷，遠處和醌疏水尾結(jié)合則為負電荷，這里的結(jié)構(gòu)能阻止其他分子進入醌室。Q室將酸性和堿性部分分離產(chǎn)生靜電效應(yīng)極化Q室內(nèi)的醌分子，也影響醌頭部氧化還原活性和改變進入活性中心醌分子的運動速度。類異戊二烯醌尾進入Q室，氫分子因具有兩親性能進入Q室最底部。Q室內(nèi)表面保守序列和帶電荷殘基的任何突變都會破壞復(fù)合物I功能并導(dǎo)致疾病發(fā)生。
 

復(fù)合物I的Q室基本功能是將電子傳遞給醌，Q室和氫化酶活性中心同源，根據(jù)氫氣被分解的酸堿極化理論，結(jié)合受阻路易斯酸堿對(FLP)效應(yīng)，就是在狹小空間內(nèi)存在靠近但足以發(fā)生反應(yīng)的酸堿基團，這會對非極性的氫氣分子產(chǎn)生劇烈的極化，導(dǎo)致氫氣被不均勻分裂為氫離子和氫負離子，后者在變成氫離子和兩個電子。