氫醫(yī)學(xué)從基礎(chǔ)到臨床

文章來源：孫學(xué)軍氫思語發(fā)布日期：2021-02-01 11:44瀏覽次數(shù)：

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介紹一篇太田成男教授于2012年發(fā)表的一篇文章，文中也提到我們研究小組進(jìn)行含氫生理鹽水滴注實(shí)驗(yàn)。雖時至今日，這篇文章依然具有很高的參考價(jià)值。我們曾經(jīng)進(jìn)行過分段介紹，這次進(jìn)行全文推薦。感謝黃大衛(wèi)先生提供的資料。

氫醫(yī)學(xué)的現(xiàn)狀：從基礎(chǔ)醫(yī)院走向臨床醫(yī)學(xué)

太田成男

ShigeoOHTA

日本醫(yī)科大學(xué)大學(xué)院醫(yī)學(xué)研究科抗老化科學(xué)系專業(yè)細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域教授

1.前言

氫分子(H2)作為生物體內(nèi)有效的抗氧化劑發(fā)揮作用，可以運(yùn)用在抗氧化改善和預(yù)防當(dāng)中，2007年這發(fā)表在NatureMedicine上1)。此后，在5年間有超過200篇的關(guān)于H2的抗氧化改善方面的論文發(fā)表，證明除了抗氧化作用之外，它還有抗炎癥作用、抗過敏作用、能量代謝促進(jìn)作用等多樣功能2,3)?，F(xiàn)在,多方面的臨床試驗(yàn)已正式開始，對人的有效性也逐漸得到證明。H2的攝取方法豐富多樣，吸氫氣、注射溶解了H2的點(diǎn)滴液、飲用溶解了H2的水、用溶解了H2的水泡澡沐浴、使用含氫化妝品等，期待今后的應(yīng)用范圍更廣泛。H2隱含著超越以往觀念的可發(fā)揮顯著效果的潛力(圖1)。

2.活性氧種的產(chǎn)生和消除：與衰老和與生活習(xí)慣病之間的關(guān)系

氧化應(yīng)激是由于活性氧的增加所引起的過度氧化狀態(tài)造成的一種應(yīng)激反應(yīng)，并且人們普遍認(rèn)識到它是促進(jìn)衰老進(jìn)程并導(dǎo)致生活習(xí)慣病的原因之一?；钚匝醪煌N類之間的轉(zhuǎn)變情況如圖2所示。

由于活性氧種具有強(qiáng)氧化能力會氧化其他生物物質(zhì)，因此消除活性氧種的系統(tǒng)在生物體內(nèi)非常發(fā)達(dá)。·O2-通過超氧化物歧化酶轉(zhuǎn)化為過氧化氫(H2O2)，H2O2通過谷胱甘肽酶或過氧化氫酶轉(zhuǎn)化為水并完成解毒。

·O2-和H2O2在高濃度情況下雖具有細(xì)胞毒性，但在低濃度情況下則具有重要的生理作用。也就是說，在許多信號傳輸級別中作為調(diào)節(jié)信號分子發(fā)揮作用，對細(xì)胞凋亡、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化等這些對生物來說非常重要的過程進(jìn)行調(diào)節(jié)。并且，它們還具有誘導(dǎo)抗氧化酶分泌以提高對氧化應(yīng)激的耐性水平的作用。高濃度的H2O2在髓過氧化物酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榇温人?，抵御?xì)菌侵襲。另外，另一種活性氧類物質(zhì)一氧化氮(?NO)作為神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)發(fā)揮作用，對血管擴(kuò)張也是必需的。因此，如果將·O2-和H2O2、?NO等活性氧種全部去除掉的話，可以預(yù)見一定會損害各種各樣的生物體功能，亦即產(chǎn)生副作用。人們一直以來都期待能通過攝取抗氧化物質(zhì)來抑制衰老進(jìn)程、預(yù)防生活習(xí)慣病，但實(shí)際上根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查的結(jié)果，多數(shù)抗氧化物質(zhì)對預(yù)防生活習(xí)慣病都不太有效4)，甚至過量攝取反而會產(chǎn)生反效果5)。其原因可能就在于，抗氧化物質(zhì)過度地消除了生物體所必需的活性氧種。

氫醫(yī)學(xué)從基礎(chǔ)到臨床

·O2-會還原Fe3+和Cu2+等過渡金屬離子(·O2- + Cu2+→O2 + Cu+)，這些還原型金屬離子(Fe2+和Cu+)作用于H2O2后生成羥基(·OH)(Fenton反應(yīng)，H2O2 + Cu+→·OH + OH-+ Cu2+)?；蛘撸瑢⑦^渡金屬當(dāng)成催化劑，·O2-與H2O2發(fā)生反應(yīng)而生成·OH(Haber-Weiss反應(yīng)，·O2- + H2O2→·OH + OH-+ O2)。·OH是氧化能力最強(qiáng)大的自由基，能不加選擇地與核酸、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)發(fā)生反應(yīng)并破壞它們。去除這些·OH對體內(nèi)抗氧化作用而言是最為重要的。并且，通過清除由炎癥引起的過量·OH有望起到抑制炎癥損傷的作用。

3.氫分子的性質(zhì)

只要不存在電子受體，H2就不會在水中離解，也不會變成氫離子(質(zhì)子=H+)。請注意，在線粒體的內(nèi)膜間出現(xiàn)氫離子濃度梯度并產(chǎn)生電能勢(譯注Electrical energy potential)，但它與本文所述的H2不是一碼事。

H2沒有極性且分子量很小，所以它既可以是脂溶性的，也可以是水溶性的。H2在1個大氣壓下在水溶液中的溶解度大約是0.8mM，也可同等程度地溶解在油中。而且，其擴(kuò)散速度比其他物質(zhì)快得多。實(shí)際上，H2能穿過細(xì)胞膜到達(dá)細(xì)胞內(nèi)的核和線粒體，保護(hù)細(xì)胞器和遺傳基因免受氧化應(yīng)激的損傷1)。

H2無論是在無細(xì)胞系統(tǒng)的化學(xué)反應(yīng)中還是在細(xì)胞內(nèi)，都不會將·O2-、H2O2或·NO加以還原，但會中和·OH和過氧亞硝基(ONOO-)。·OH和ONOO-比·O2-和H2O2以及·NO更具氧化性，H2選擇性地中和·OH那樣的氧化力強(qiáng)的活性氧種1)。但與其說H2應(yīng)是氧化力強(qiáng)的活性氧種的清道夫，倒不如說它只被強(qiáng)力氧化劑所氧化。也就是說，要中和氧化力強(qiáng)的氧化劑其實(shí)不需要太強(qiáng)大的還原力。為中和·OH，是沒有必要去追求還原力強(qiáng)大的物質(zhì)的。

安全的抗氧化劑的要求，是不會因?yàn)檫€原力過強(qiáng)而攪亂生物體內(nèi)反應(yīng)，并且能在保留必需活性氧種的前提下，只選擇性地清除有害的活性氧種。為了使抗氧化劑在體內(nèi)有效地起作用，能夠到達(dá)到需要它們的地方要比還原力的強(qiáng)弱更為重要。由于H2可以進(jìn)入細(xì)胞并迅速到達(dá)作為遺傳基因倉庫的細(xì)胞核與活性氧種發(fā)生源的線粒體，所以它具備了理想的抗氧化劑的特征1)。

H2和?OH之間的反應(yīng)速度系數(shù)在水溶液中求得，是谷胱甘肽中和?OH的速率的百分之一。并且由于?OH的壽命極短，因此難以通過水溶液的化學(xué)反應(yīng)速度理論來解釋H2中和?OH的這種現(xiàn)象。在細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的微環(huán)境下，在水溶液中得出的速度系數(shù)也許不能照搬套用，可能在很大程度上依賴于氫的擴(kuò)散速度。事實(shí)上，在細(xì)胞內(nèi)，H2對?OH的中和作用已在培養(yǎng)細(xì)胞系和in vivo實(shí)驗(yàn)中得到證明1,6)。

4.吸氫的效果

當(dāng)給予動物吸氫時，其血液中的H2立即增加1)。甚至在血流停止的情況下，H2也可以擴(kuò)散到達(dá)患處(圖3)2,3)。這是與傳統(tǒng)藥物迥異之處。小動物疾病模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，吸氫氣對于在腦梗塞、心肌梗塞和器官移植之時產(chǎn)生的缺血再灌注引起的急性氧化應(yīng)激損傷極為有效(圖4)。發(fā)揮作用的有效氫氣濃度均為1?2%，此濃度下氫氣絕不會燃燒或者爆炸。并且，將氫氣瓶搬進(jìn)病房法律上也沒有任何問題。

不僅是小動物，對犬的缺血再灌注損傷也被證明有效，目前針對心肌梗塞的全面臨床試驗(yàn)已經(jīng)開始了。

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5.點(diǎn)滴注射和腹腔注射含氫生理鹽水的效果

上海的Sun等人的研究小組把H2溶解在生理鹽水中并通過靜脈注射方式輸注H2 7)。在緊急情況下，溶解了H2的溶液的滴注也許將被用在改善上。與吸氫相比，滴注時攝入體內(nèi)的氫分子的量比較少，這么少的量為何也能夠發(fā)揮出這樣的效果，這是今后應(yīng)該關(guān)注的點(diǎn)。目前，針對中風(fēng)患者進(jìn)行氫氣滴注改善也在進(jìn)行中8)。

6.氫水飲用的改善和預(yù)防效果

飲用溶解了H2的水(氫水)非常方便，從不改變?nèi)粘Ｉ罘绞骄湍茴A(yù)防由氧化應(yīng)激所造成的生活習(xí)慣病這個角度來看，更具現(xiàn)實(shí)意義。飲用氫水后，H2會暫時積聚在肝臟(圖5)9)。人喝氫水的時候，所攝取的H2的40%在體內(nèi)被消耗 10)。消耗量會因抗氧化維生素而減少，但因運(yùn)動而增加，所以可以肯定它一定是用在了消解氧化應(yīng)激這方面。

喝氫水對預(yù)防生活習(xí)慣病是有效的，這已在多種模型動物實(shí)驗(yàn)中得到證明。作為以氧化應(yīng)激為主要原因的動脈硬化模型，ApoE缺損小鼠(apoEC(-/-))6個月左右就能觀察到動脈硬化。在此期間，給小鼠持續(xù)喝氫水時，動脈硬化斑塊明顯變小了11)。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激會在身體或心理的壓力影響下而增強(qiáng)，長期對小鼠進(jìn)行身體性拘束后，其記憶能力受損。當(dāng)給小鼠施加身體性拘束的同時，給小鼠喝氫水的話，其腦內(nèi)氧化應(yīng)激得到緩解，并且記憶力的下降得到了抑制12)?，F(xiàn)在，針對輕度癡呆患者的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行，正等待結(jié)果的發(fā)表。

此外，作為抗癌劑的順鉑會促進(jìn)氧化應(yīng)激并產(chǎn)生副作用(腎障礙)，但通過吸氫和飲用氫水的方式得到了抑制。臨床試驗(yàn)上，已經(jīng)陸續(xù)報(bào)道了氫氣在糖尿病13)、放射改善的副作用14)、線粒體病15)中的作用。對帕金森病模型動物喝氫水的顯著，甚至在引起帕金森病的疾病狀態(tài)后喝氫水也能起到改善作用16)。亦即，不只是預(yù)防作用，也證實(shí)了具有改善作用。目前，正在對帕金森病患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，其結(jié)果有待發(fā)表。

7.氫分子的多樣化作用

除抗氧化作用外，H2還證明具有抗炎作用17)和抗過敏作用18)。飲用氫水后，inter leukin(IL)−1β和IL-6等抗炎性激素的基因表達(dá)減弱了，信號分子的磷酸化發(fā)生了改變2,3)。

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此外，H2具有促進(jìn)能量代謝的作用。當(dāng)給糖尿病模型的瘦素受體缺陷小鼠(db / db小鼠)喝氫水時，其肥胖問題得到解決，血糖和甘油三酯水平降低9)。長期給喝氫水時，其促進(jìn)能量代謝的激素成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)21等的基因表達(dá)增加了，與脂質(zhì)代謝相關(guān)的基因組的表達(dá)也增加了。已證明運(yùn)動員攝取氫水時，血中乳酸的增加受到抑制且疲勞減輕19)，原因可能脂質(zhì)代謝增強(qiáng)了。

關(guān)于H2是以怎樣的機(jī)制來調(diào)節(jié)基因表達(dá)和磷酸化的呢?包括與H2抗氧化作用之間有什么聯(lián)系?這些問題尚不清楚。

8.對未來前景的期待

除非其濃度高于4.7%，否則氫氣不會點(diǎn)燃。由于氫氣具有難以變成氣泡的特點(diǎn)，因此吸氫已經(jīng)被用在了深海潛水員預(yù)防潛水病上，且已經(jīng)顯示出很高的安全性20)。在日本，1995年就批準(zhǔn)了氫分子可用于食品，2004年氫水的銷售已被許可。此外，當(dāng)在溶解有氫氣的熱水中泡澡時，H2只需10分鐘就能通過皮膚抵達(dá)全身。

自2007年提出氫醫(yī)學(xué)以來，幾年內(nèi)就開始進(jìn)行臨床試驗(yàn)，其有效性正逐步得到認(rèn)可。期待作為最小和含量最豐富的分子H2能在不久的將來被廣泛地用于改善和生活習(xí)慣病的預(yù)防。

(注)市場上銷售的聲稱相關(guān)概念等的健康飲品或保健品，與本研究和本文毫無任何關(guān)系，特此聲明。另外，由于氫分子很容易從塑料瓶中逃逸，所以塑料瓶裝的所謂“氫水”產(chǎn)品中不含H2。

引用文獻(xiàn)

1)Ohsawa L et al.,Nat.Med.,13,688−694(2007)

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3)Ohta S.,Biochim.Biophys.Acta.,1820,586−594(2012)

4)Steinhubl S.R.,Am.J.Cardiol.,101,14−19(2008)

5)Bjelakovic G.et al.,JAMA,297,842−857(2007)

6)Chuai Y.et al.,Biochem.J.,442,49−56(2012)

7)Cai J.M.et al.,Brain Res.,1256,129−137(2009)

8)Ono H. et al.,Medical Gas Research,1,12(2011)

9)Kamimura N. et al.,Obesity(Silver Spring),19,1396−1403(2011)