最新這一氫水改善糖尿病的多中心雙盲試驗(yàn)論文通訊作者是日本東北大學(xué)的Susumu Ogawa小川晉準(zhǔn)教授。文章摘要我已經(jīng)推薦介紹過，但似乎沒有引起大家的重視，估計(jì)是因?yàn)榭吹綄?duì)糖尿病改善效果不太理想，其實(shí)研究質(zhì)量就是客觀性，不能因?yàn)樾Ч缓枚硌巯嗫?，這是比較規(guī)范的高質(zhì)量研究論文，其中也有一些非重要觀察數(shù)據(jù)，對(duì)整個(gè)氫氣醫(yī)學(xué)來說也是非常重要的，例如發(fā)現(xiàn)氫氣作用有效和患者病情輕重有密切關(guān)系。

一、研究背景
 

二型糖尿病的病理基礎(chǔ)是胰島素抵抗和胰島素分泌功能障礙。為了解決糖尿病的這些問題，醫(yī)生一般會(huì)建議患者“減肥、改變飲食習(xí)慣、增加運(yùn)動(dòng)量”等。改變生活方式的措施對(duì)糖尿病患者有正面價(jià)值，但是只有少數(shù)患者能真正執(zhí)行這些建議并實(shí)現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)。藥物改善仍然是糖尿病的主要方法，如通過增加藥物劑量等手段胰島素強(qiáng)化，但這并不是根本解決方案，即使正軌改善也可能讓病情越來越嚴(yán)重。改變生活方式仍然是值得重視的，問題是如何讓患者更容易接受和執(zhí)行，理想的方法不僅能糾正二型糖尿病的病理基礎(chǔ)，也必須讓患者容易接受，不需要進(jìn)行過多生活習(xí)慣的調(diào)整。但是糖尿病的降糖藥物改善容易產(chǎn)生低血糖，胰島素強(qiáng)化改善和減肥也會(huì)帶來安全性問題，讓許多生活方式更難實(shí)施。
 

通過飲氫水可能是一種理想的糾正糖尿病病理基礎(chǔ)的生活方式，這種方式只需要把普通的飲水換成電解富氫水，不需要改變生活習(xí)慣，是比較容易被糖尿病患者接受的長(zhǎng)期使用方式。小川晉準(zhǔn)教授團(tuán)隊(duì)之所以考慮驗(yàn)證氫水改善糖尿病，是發(fā)現(xiàn)大量關(guān)于電解水的研究論文存在相互矛盾的結(jié)論，有些文章聲稱氫水和電解水對(duì)糖尿病有改善作用，也有人堅(jiān)持氫水對(duì)糖尿病不會(huì)有作用。
 

堿性電解水溶解一定量氫氣，這種水曾經(jīng)用于改善胃腸道疾病。在日本電解水比較流行，50多年來有千萬(wàn)人大規(guī)模飲用，一直沒有不良反應(yīng)事件報(bào)道。
 

該研究組前期曾經(jīng)進(jìn)行過一項(xiàng)人體試驗(yàn)，規(guī)定志愿受試者必須每天飲用2000毫升以上的水連續(xù)60天，入組標(biāo)準(zhǔn)是空腹血糖(FPG)超過6.1mmol/L。11名接受電解氫水改善的患者平均年齡39.5±10·6歲，6男5女，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)11名患者空腹血糖全部下降，其中7名血糖恢復(fù)到正常值(低于6·1 mmol/L)，正常化率達(dá)到7/11或63·6%。血糖下降幅度非常顯著，從8·3 ± 4·0 mmol/L到6·6 ± 3·6 mmol/L下降大約20%。
 

沒有飲用氫水，飲用普通過濾水的8名對(duì)照組患者(38·9 ± 10·3歲，5男3女)的情況是這樣的，60天試驗(yàn)結(jié)束時(shí)有5名患者血糖下降(62·5%)，其中3名空腹血糖下降到正常水平。(有人會(huì)疑問，沒有改善的怎么也會(huì)有效果?哈哈)但是，8名患者總體上血糖平均值沒有下降，是從6·9 ± 0·7 mmol/L上升到7·0± 1·5 mmol/L。這種改變沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
 

研究發(fā)現(xiàn)，電解氫水可能有適度(mild)改善二型糖尿病空腹血糖的作用，主要可能是那些胰島素分泌功能相對(duì)正常的糖尿病患者(糖前或早期糖尿病)。預(yù)試驗(yàn)結(jié)果提示，氫氣具有改善胰島素抵抗的作用。另外大量報(bào)道電解富氫水也有抗氧化效應(yīng)，考慮到氧化應(yīng)激是胰島素抵抗形成的重要參與因素，且氫水也能有效抑制甘油三酯(減肥那個(gè)文章)，氫水對(duì)改善胰島素抵抗是非常有可能的。

這一臨床研究的假說就是“電解氫水改善胰島素抵抗”，研究觀察對(duì)胰島素分泌能力相對(duì)正常的二型糖尿病患者血糖和胰島素抵抗指標(biāo)的影響。
 

二、研究方法
 

2.1 設(shè)計(jì)和受試者
 

這一研究是多中心前瞻性雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，和Nihon Trim聯(lián)合實(shí)施，在大學(xué)醫(yī)院醫(yī)學(xué)信息網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行臨床研究注冊(cè)(UMIN000019032)。
 

根據(jù)研究目的，招募的受試者是胰島素分泌能力良好，還沒有進(jìn)行過胰島素改善的日本二型糖尿病患者。
 

入組標(biāo)準(zhǔn)：二型糖尿病患者，年齡20-80歲，無(wú)胰島素改善史，也沒有飲用電解氫水的經(jīng)歷，沒有懷孕或哺乳，無(wú)限制飲水的疾病如心和腎功能衰竭。宮城縣東北大學(xué)醫(yī)院、山形縣東北中心醫(yī)院和巖手縣醫(yī)院執(zhí)行這一研究。本研究符合赫爾辛基宣言，并且經(jīng)過東北大學(xué)、東北中心醫(yī)院和巖手縣醫(yī)院的醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，提供給所有參與者完全知情同意。試驗(yàn)執(zhí)行時(shí)間是從2015年10月到2017年9月。
 

2.2 隨機(jī)和對(duì)照
 

按照年齡、性別、體重指數(shù)和HbA1c四種因素，將受試者隨機(jī)分為A和B兩組。
 

未參與試驗(yàn)的第三方研究機(jī)構(gòu)SRD公司負(fù)責(zé)材料分配、信息管理和數(shù)據(jù)分析的保存和管理。在試驗(yàn)期間相關(guān)信息對(duì)醫(yī)生和患者保密。25套氫水設(shè)備和25套安慰劑設(shè)備的外觀完全一直，指定其中一組使用A，另一組使用B。那組是真正的電解氫水設(shè)備也設(shè)盲鑒定。將50套設(shè)備編號(hào)為1-50號(hào)，隨機(jī)后給50名受試者進(jìn)行居家安裝。設(shè)備編號(hào)和分型都設(shè)盲。試驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行數(shù)據(jù)分析時(shí)，才確定設(shè)備編號(hào)和分型。這種盲法處理的目的就是讓醫(yī)生和受試者都不清楚自己屬于試驗(yàn)組還是對(duì)照組。
 

2.3 試驗(yàn)程序
 

電解氫水設(shè)備是TRIM IONHYPER EHW。受試者要求每天飲用1500-2000毫升該設(shè)備處理的水，整個(gè)試驗(yàn)期間每天必須填寫飲水情況。試驗(yàn)周期為3個(gè)月。所有患者按照日本糖尿病臨床實(shí)踐指南進(jìn)行改善。開始飲水試驗(yàn)前和試驗(yàn)結(jié)束后，分別進(jìn)行空腹血糖分析、收集晨尿和75g OGTT評(píng)估患者葡萄糖耐受量。并對(duì)血液和尿液樣本進(jìn)行多項(xiàng)生化分析(具體見表1)。
 

2.4 評(píng)估和終點(diǎn)
 

HOMA胰島素抵抗(HOMA-IR)變化是本研究的主要終點(diǎn)。(主要終點(diǎn)是能夠預(yù)測(cè)疾病臨床結(jié)局的指標(biāo)，比如腦梗死臨床驗(yàn)試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是致殘率、死亡率。本研究的主要終點(diǎn)是胰島素抵抗是根據(jù)研究項(xiàng)目的目標(biāo)確定的)。
 

次要終點(diǎn)包括75g OGTT分析葡萄糖分析曲線下面積´胰島素曲線下面積，血漿葡萄糖水平，胰島素，血紅蛋白A1c，糖化白蛋白，血清尿酸水平，尿尿酸分泌量，血清乳酸水平，血清丙酮酸水平，血清甲基乙二醛，尿甲基乙二醛，尿pH值，尿8羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)，血漿活性氧代謝物(d-ROM)，血漿生物抗氧化潛力(BAP)，尿白蛋白肌酐比(ACR)，血尿素氮(BUN)，尿尿素氮(UUN)，血清鈉，尿鈉，血清氯離子，尿氯離子，外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)和體重指數(shù)。
 

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
 

樣本量估計(jì)。根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，進(jìn)行了樣本量分析，用α=0.05和分析可能性80%計(jì)算出目標(biāo)樣本量每組18名，考慮到變化量和受試者流失，研究目標(biāo)樣本量為25名，兩組共50名。
 

W檢驗(yàn)全稱Shapiro-Wilk檢驗(yàn)，是一種基于相關(guān)性的算法。計(jì)算可得到一個(gè)相關(guān)系數(shù)，它越接近1就越表明數(shù)據(jù)和正態(tài)分布擬合得越好。記數(shù)資料用平均±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非記數(shù)資料用中位數(shù)表示。為比較改善前后的差異，計(jì)量指標(biāo)本研究使用配對(duì)資料t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)指標(biāo)使用威爾科克森符號(hào)秩檢驗(yàn)。組內(nèi)計(jì)量指標(biāo)比較使用非配對(duì)資料t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)指標(biāo)使用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。單相關(guān)性檢驗(yàn)使用皮爾遜積矩相關(guān)性分析，比例差異用卡方檢驗(yàn)分析。p< 0.05為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著標(biāo)準(zhǔn)。
 

按照空腹血糖大于或小于6.1mmol/L為標(biāo)準(zhǔn)，糖耐量結(jié)果患者進(jìn)行再分亞組統(tǒng)計(jì)分析。
 

三、研究結(jié)果
 

3.1受試者特征
 

研究招募了49個(gè)受試者，隨機(jī)分配到試驗(yàn)組(n =25)和對(duì)照組(n =24)。試驗(yàn)組2個(gè)受試者，對(duì)照組4個(gè)受試者中途退出。最后試驗(yàn)組剩余23名，對(duì)照組剩余20名(圖1)。表1顯示了各種檢測(cè)結(jié)果，開始測(cè)試喝水之前，血清總膽固醇試驗(yàn)組顯著高于對(duì)照組(p=0.018) ，但尿尿酸排泄量(p=0.049)和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(p=0.011)都顯著低于對(duì)照組。其他指標(biāo)兩組沒有顯著性差異。
 

3.2 氫水的改善效果
 

表2比較了試驗(yàn)組和對(duì)照組改善前后的各種檢測(cè)指標(biāo)。氫水改善試驗(yàn)組血清乳酸水平顯著下降-0.14 (-0.51-0.11) mmol/L，尿尿酸分泌量顯著提高+24.1 (8.1-78.3) mmol/mol，p = 0.012，對(duì)照組沒有改變。氫水試驗(yàn)組改善后尿pH明顯升高+0.00 (0.00-0.50，p = 0.044)。相反，對(duì)照組白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)顯著升高，且顯著超過試驗(yàn)組(表2,圖 2 D和E)。對(duì)照組丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶改善前后沒有發(fā)現(xiàn)顯著改變，但是試驗(yàn)組出現(xiàn)顯著提高(p=0.032) (表 2)(提醒：改善前兩組存在差異)。

不幸的是，本研究的主要終點(diǎn)兩組胰島素抵抗HOMA-IR都沒有發(fā)現(xiàn)顯著改變。相關(guān)糖代謝指標(biāo)如HOMA-β、75 g OGTT葡萄糖曲線下面積、空腹血糖、空腹血漿胰島素水平、HbA1c、糖化白蛋白、血漿甲基乙二醛和尿甲基乙二醛等都沒有明顯改變。不過對(duì)照組胰島素曲線下面積和百分比都顯著提高+20(-24 to 186), p=0.035，氫水改善組沒有明顯改變。兩組胰島素水平改變改善前后沒有顯著差異(表2)。氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)如尿8-OHdG，血漿d-ROMs, 和血漿 BAP兩組改善前后都沒有明顯改變(表2)。

3.3 根據(jù)分析指標(biāo)基數(shù)再分組數(shù)據(jù)分析
 

對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行個(gè)體分析發(fā)現(xiàn)，許多受試者血糖控制相對(duì)良好，由于受試者相對(duì)正常的比例比較多，這些受試者緩解潛力很小。(部分受試者病情太輕，本來指標(biāo)幾乎正常，改善改變潛力很小，這會(huì)導(dǎo)致數(shù)據(jù)平均后無(wú)效的假象)。
 

因此研究者決定對(duì)受試者根據(jù)血糖水平和胰島素抵抗情況進(jìn)行分組，把那些相對(duì)正常的區(qū)分出來。按照空腹血糖大于6.1mmol/L為病情相對(duì)嚴(yán)重組，把空腹血糖等于或小于6.1mmol/L為相對(duì)正常組。但是胰島素情況出現(xiàn)了明顯變化?？崭寡谴笥?.1mmol/L組，氫水改善前空腹胰島素水平從49 (26-61)pmol / L下降到改善后39(19-45)pmol/L(p=0.048)?？崭寡菑?.6±1.8下降到7.0±1.3，但變化沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.067)。(表S1和S2) (血糖下降，胰島素水平下降，這說明胰島素敏感性顯著提高)。記?。貉瞧骄?.6mmol/L(6.1-8.0)的糖尿病患者效果最好。
 

按照HOMA-IR指標(biāo)(正常值是1)是否超過1.73分兩組，發(fā)現(xiàn)HOMA-IR ≥ 1.73組(胰島素抵抗嚴(yán)重組)飲用氫水后從2.8 (2.6 -3.8) 下降到 2.0 (1.8 -2.2) (p = 0.031) (Fig. 3 A, Table S2)。這個(gè)結(jié)果說明，氫水是不是有用，要看病情，病情相對(duì)重一些的效果好。記住：HOMA-IR2.8(2.6-3.8)的糖尿病患者效果比較好。

按照甘油三酯水平是否超過1.69mmol/L分組，發(fā)現(xiàn)氫水組對(duì)這個(gè)指標(biāo)沒有影響，但對(duì)照組這一指標(biāo)正常組(低于1.69 mmol/L)顯著升高(p=0.020) (表 S2)。高甘油三酯能降低。
 

把d-ROM作為活性氧指標(biāo)，根據(jù)是否超過300 U CARR分組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氫水對(duì)大于300 U CARR組有降低效果(p=0.032)，普通水沒有這樣的作用，甚至小于等于300 U CARR組普通水組發(fā)生了升高(p=0.046)，氫水組改善前后沒有顯著改變(圖3 B, 表 S2)。
 

血漿生物抗氧化潛力BAP則是代表抗氧化能力，這個(gè)指標(biāo)越高越好，按照是否超過2200μmol/L分2組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低于2200 μmol/L組只有氫水組該指標(biāo)發(fā)生顯著增加(p=0.032)。超過2200 μmol/L組氫水改善后也顯著下降(p=0·0002)，因?yàn)檫@組只有3人，結(jié)果偶然性比較大(圖 3 C，表S2)。
 

似乎氫水只對(duì)存在大量活性氧的情況發(fā)揮抗氧化作用。沒有糖尿病腎病，氫水對(duì)腎小球?yàn)V過率沒有影響，但能提高糖尿病腎病患者腎小球?yàn)V過率(p=0.039) (表S2)。
 

3.4 相關(guān)性分析
 

氫水改善組血清乳酸水平和尿8-OHdG改變呈正相關(guān)關(guān)系(% change; r=0.724, p=0.035)。普通水對(duì)照組空腹血糖和血清乳酸水平正相關(guān)，但是氫水組沒有相關(guān)性。
 

OgawaS, Shimizu M, Nako K, et al. A Clinical Study on the Insulin ResistanceImprovement Effects of Electrolyzed Hydrogen Rich Water in Type 2 DiabetesPatients: A Multicenter Prospective Double-Blind Randomized Control Trial[J].Available at SSRN 3350543, 2019.