2019年4月29日哈佛大學(xué)學(xué)者發(fā)表在《JACC：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)》雜志上一項(xiàng)對豬腦缺血模型的研究表明，在呼吸氣體中加入少量氫氣可以保護(hù)嬰兒豬大腦。讓人聯(lián)系到最近關(guān)于死亡豬腦再灌注的研究，如果使用氫氣，或許能更有效果。
更重要的是，論文通訊作者透露該小組正在開展小規(guī)模人體安全性研究，隨后可能會開展多中心二期臨床試驗(yàn)，這是來自美國的第一項(xiàng)氫氣醫(yī)學(xué)臨床研究信息。
哈佛大學(xué)波士頓兒童醫(yī)院John Kheir博士
大腦耗氧量很大，最容易缺氧。但真正損害發(fā)生在血液流動恢復(fù)和氧氣重新進(jìn)入時，這種損傷被稱為缺血再灌注損傷或缺氧再復(fù)氧損傷。這種損傷的基礎(chǔ)是腦組織產(chǎn)生過多活性氧帶來的氧化損傷。
哈佛大學(xué)波士頓兒童醫(yī)院John N. Kheir教授讀過一篇來自日本的具有里程碑意義的論文，2007年發(fā)表的這一論文發(fā)現(xiàn)氫氣是一種有效的抗氧化劑，大鼠吸入少量氫氣能選擇性中和羥基自由基，減少組織氧化損傷，對腦缺血再灌注損傷具有改善作用。
嚴(yán)重的先天性心臟病新生兒經(jīng)常需要體外循環(huán)支持下的開胸手術(shù)，體外循環(huán)容易導(dǎo)致患者腦損傷。新生兒嚴(yán)重疾病如需要體外膜肺氧合更容易損傷大腦。低溫是有效保護(hù)這些腦損傷的手段，但并不能徹底解決問題。最新這一研究提示，氫氣或許是解決這一問題的有效方法。
給新生兒實(shí)施體外循環(huán)和體外膜肺氧合，血流會被臨時中斷，導(dǎo)致一過性缺血缺氧。大腦對氧氣高度依賴，也對缺氧高度敏感。但是真正損傷是血流恢復(fù)的過程，這種損傷被稱為缺血再灌注損傷。細(xì)胞缺氧再突然恢復(fù)氧氣供應(yīng)會導(dǎo)致活性氧大量生成，這些活性氧能導(dǎo)致組織細(xì)胞蛋白質(zhì)脂肪核酸等發(fā)生氧化損傷。
論文通訊作者是波士頓兒童醫(yī)院CICU心臟病學(xué)家John Kheir博士，Kheir博士說“缺血再灌注過程中，細(xì)胞線粒體過度反應(yīng)，產(chǎn)生大量活性氧傷害自身。”人體有清除有害化學(xué)物質(zhì)的能力，但是如果傷害因素過于嚴(yán)重，超過自身清除能力，就會出現(xiàn)組織細(xì)胞損傷。當(dāng)這種過程發(fā)生在大腦，可表現(xiàn)出神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。
氫氣具有抗氧化作用，吸入氫氣對抗缺血再灌注損傷就有了基礎(chǔ)。氫氣沒有極性，體積非常小，非常容易進(jìn)入細(xì)胞和有毒活性氧發(fā)生反應(yīng)，解除氧化損傷。Kheir博士閱讀到日本學(xué)者2007年發(fā)表的奠基性研究論文，該文章證明氫氣能中和活性氧，對腦組織缺血再灌注損傷有顯著緩解作用。Kheir和同事們從美國心臟學(xué)會兒童心臟基金會獲得一項(xiàng)研究基金，檢驗(yàn)氫氣和低溫對豬體外循環(huán)導(dǎo)致的腦損傷。他們把動物血流阻斷并進(jìn)行低氧處理，將2.4%氫氣加入到動物吸入氣中。和沒有加氫氣的對照組比較發(fā)現(xiàn)，改善組神經(jīng)功能顯著改善。這些動物不容易發(fā)生驚厥、MRI檢查腦損傷體積減小、血液內(nèi)體現(xiàn)腦腎損傷的化學(xué)指標(biāo)顯著下降。
Kheir博士也是哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的副教授，他目前正在計劃開展氫氣臨床試驗(yàn)。借助臨床上的人體吸入設(shè)備如呼吸機(jī)，氫氣非常容易使用，這給氫氣進(jìn)入臨床應(yīng)用提供了極大方便，日本已經(jīng)給中風(fēng)患者吸氫改善。Kheir博士非常相信，通過吸入氫氣有希望得到緩解的腦損傷病人有許多，例如先天性心臟病心臟手術(shù)過程、中風(fēng)和心臟驟?；颊叩取?br />
哈佛大學(xué)Kheir博士小組接下來的工作是進(jìn)行小規(guī)模的安全性臨床研究，他們將在波士頓兒童醫(yī)院給8名健康成年志愿者吸氫氣，明確氫氣吸入對健康人是安全的。受試者在吸入氫氣的過程接受系統(tǒng)嚴(yán)密檢查。
如果安全性臨床試驗(yàn)獲得成功，Kheir計劃開展大規(guī)模二期臨床試驗(yàn)，將和美國其他醫(yī)療中心合作，主要試驗(yàn)心肺復(fù)蘇后接受體外膜肺氧合改善的患者。
Kheir強(qiáng)調(diào)：現(xiàn)在對心臟恢復(fù)跳動的心肺復(fù)蘇患者的改善已經(jīng)比較好。但是這個期間大腦可能會有氧氣缺乏的問題，氫氣吸入將是一種經(jīng)濟(jì)簡單的減少損傷的輔助急救療法。
2009年哈佛大學(xué)口腔醫(yī)院學(xué)者讓大老鼠喝能產(chǎn)氫氣細(xì)菌，發(fā)現(xiàn)對肝炎具有預(yù)防作用，用抗生素殺滅這些細(xì)菌，抗肝炎的作用消失，說明來自腸道內(nèi)細(xì)菌產(chǎn)生的氫氣能發(fā)揮抗炎癥作用。10年后2019年，哈佛大學(xué)兒童醫(yī)院發(fā)表論文，讓新生兒小豬吸入氫氣，觀察對心臟停跳引起的腦損傷的保護(hù)作用。
圖1 研究摘要圖：豬腦缺血受損，吸入氫氣腦損傷減輕!
Cole, A.R. et al. J Am Coll Cardiol Basic Trans Science. 2018;
嚴(yán)重先天性心臟病新生兒接受手術(shù)改善經(jīng)常需要使用心肺分流術(shù)(CPB)。影像學(xué)研究證據(jù)表明，CPB手術(shù)本身會引起缺血性腦損傷。新生兒左心阻塞性病變是腦損傷最高風(fēng)險因子。新生兒進(jìn)行主動脈弓重建手術(shù)后，70%以上會新出現(xiàn)大腦白質(zhì)損傷，其中40%至50%屬于中重度腦白質(zhì)損傷，約1/3比例出現(xiàn)腦梗死。接受先天性心臟病手術(shù)和長期深低溫循環(huán)后的新生兒20%會出現(xiàn)癲癇發(fā)作，亞臨床發(fā)作比例更高。術(shù)后癲癇是潛在缺血性損傷的重要特征，患兒可能會表現(xiàn)為生長發(fā)育遲緩等后遺癥。雖然先天性心臟病嬰兒神經(jīng)發(fā)育異常存在多種因素，包括子宮內(nèi)、遺傳和社會經(jīng)濟(jì)因素，但CPB是比較重要的。
圖 2 研究方案設(shè)計
臨床上為了克服CPB帶來的腦損傷，所有過程都盡量在低溫情況下操作。低體溫能抑制腦耗氧量，節(jié)省高能磷酸鹽，減少有毒代謝物的積累，對腦損傷有明確保護(hù)效果。大腦缺氧程度和持續(xù)時間是后續(xù)神經(jīng)損傷的關(guān)鍵因素，使用腦近紅外光譜能對腦組織氧飽和度進(jìn)行連續(xù)檢測。如果新生兒腦組織經(jīng)歷氧合血紅蛋白飽和度指數(shù)小于40%的情況，孩子2歲后語言交流能力就會出現(xiàn)障礙。先天性心臟手術(shù)期間努力減少大腦缺氧導(dǎo)致神經(jīng)功能改善，如在低體溫期間增加二氧化碳濃度可以促進(jìn)大腦血管擴(kuò)張，增加腦血流供應(yīng)，這樣處理可使異常腦電圖恢復(fù)更迅速。研究表明，CPB期間維持紅細(xì)胞壓積也有利于1歲后神經(jīng)運(yùn)動發(fā)育指數(shù)的評分結(jié)果。
細(xì)胞水平上，CPB期間腦缺氧會導(dǎo)致線粒體膜內(nèi)發(fā)生損傷反應(yīng)，產(chǎn)生大量超氧陰離子自由基，在SOD催化下變成過氧化氫，過氧化氫通過芬頓反應(yīng)產(chǎn)生羥自由基。羥自由基是最強(qiáng)的氧化劑，具有極大氧化活性，可不加選擇地與核酸、脂類和蛋白質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致這些生物大分子損傷引起細(xì)胞損傷和凋亡。由于體呢沒有針對羥自由基的特異性解毒系統(tǒng)，如何清除這種自由基成為抗氧化改善的重要策略。
圖3 氫氣選擇性抗氧化作用機(jī)制
最近10多年發(fā)現(xiàn)，氫氣能有選擇性中和羥基自由基。2007年日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)，呼吸2%或4%氫氣能顯著縮小90分鐘大腦中動脈閉塞后大鼠腦梗死體積，改善神經(jīng)功能評分，增加體重，改善體溫調(diào)節(jié)功能。這一發(fā)現(xiàn)后來被多家獨(dú)立研究機(jī)構(gòu)驗(yàn)證。嚙齒動物經(jīng)歷5分鐘心臟驟停后，氫氣改善能改善神經(jīng)功能評分和心肌功能，提高96小時生存率。該研究論文2019年4月發(fā)表在JACC: BASIC TOTRANSLATIONAL SCIENCE.通信作者Dr. John Kheir,Department of Cardiology, Harvard Medical School,300 Longwood Avenue, Boston, Massachusetts 02115.
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