我們常說(shuō)的氫分子，是由兩個(gè)氫原子通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合成穩(wěn)定的氣體分子。在常溫常態(tài)下，氫分子就是這樣以一種無(wú)色無(wú)味的氣體形式存在，看不見(jiàn)，摸不著。

它給我們主要的印象是什么呢?恐怕是偶爾在街頭可以遇到的小販們用來(lái)賣給小朋友的五顏六色的所謂氫氣球(當(dāng)然很多里面不是氫氣)，抑或是電視里翱翔藍(lán)天的氫氣球。

這二者有共同特征就是被一個(gè)密閉的容器包裹起來(lái)——這體現(xiàn)了氫分子的一個(gè)特點(diǎn)，容易擴(kuò)散。另一個(gè)特性就是密度小，小于空氣的密度。

除此以外，我們對(duì)氫氣的認(rèn)識(shí)還有其可燃燒，并釋放大量熱量。這個(gè)認(rèn)識(shí)可來(lái)自運(yùn)載火箭和氫能源汽車：騰空而起的火箭，噴射出淡藍(lán)色火焰和白色巨大水霧;氫氣燃燒后推動(dòng)汽車向前飛馳，并排放出水。通過(guò)這些常識(shí)，我們知道氫氣具有還原性，在強(qiáng)氧化劑的作用下，產(chǎn)生大量的熱量，而氫氣與氧化劑作用后的產(chǎn)物為氫的氧化物，如與氧氣或者氧離子作用產(chǎn)生水分子，這就是我們電視畫面里見(jiàn)到的火箭點(diǎn)火發(fā)射時(shí)在尾部噴出的大量白色水汽。
 

1、氫分子的生理作用特性

人們對(duì)氫分子的不同生理作用的觀察越來(lái)越多，于是科學(xué)家們便搞懂了氫分子為什么會(huì)發(fā)揮這些作用，這些作用有什么規(guī)律，其背后的機(jī)制是什么。概括起來(lái)，氫分子發(fā)揮生理作用的特點(diǎn)有以下幾點(diǎn)。

(1)穩(wěn)定性決定了氫氣的安全性：氫氣雖然可以燃燒，具有還原性，但是氫氣已經(jīng)被證明為生理性惰性氣體，即它不像氧自由基或者一氧化碳等分子那樣可以很容易與機(jī)體內(nèi)生理活性分子相互作用。氫分子需要發(fā)揮作用的前提是作用分子具有高度活躍性，這個(gè)過(guò)程可能還需要特定酶來(lái)促進(jìn)其發(fā)生，這一切決定了氫氣的安全性。

(2)易擴(kuò)散性：小個(gè)頭的氫氣分子運(yùn)動(dòng)起來(lái)非常靈活，可以迅速自由擴(kuò)散。另外，氫分子不具有極性，容易穿過(guò)脂質(zhì)雙分子層，后者是細(xì)胞膜和很多細(xì)胞器的外圍結(jié)構(gòu)。靈活的身手，使得氫分子具有別的物質(zhì)無(wú)法比擬的“穿墻”(細(xì)胞膜性結(jié)構(gòu))技能。當(dāng)然，氫氣也借助這個(gè)能力在體內(nèi)迅速擴(kuò)散到任何部位;同時(shí)，氫分子也可迅速向體外散發(fā)出去，而不至于長(zhǎng)時(shí)間滯留體內(nèi)。

(3)潛在適度的還原性：說(shuō)到還原性，我們自然很容易想到很多生物活性物質(zhì)，如維生素C、多酚類等，它們被人類鐘愛(ài)、深入研究，有些已經(jīng)被開(kāi)發(fā)成藥物和其他產(chǎn)品。然而氫氣與之不同在于，雖然氫氣具有還原性，但其發(fā)揮還原作用往往需要特殊的外界條件，并且還原能力也相對(duì)適度。因此，氫氣不易擾亂體內(nèi)正常的生理性氧化還原反應(yīng)。

(4)產(chǎn)物的安全性：氫氣在體內(nèi)反應(yīng)的產(chǎn)物為氫的氧化物，而其中最重要、最穩(wěn)定的就是水分子，安全無(wú)害。此外，氫氣發(fā)生反應(yīng)過(guò)程溫和，產(chǎn)生水分子穩(wěn)定，不再具有強(qiáng)活性，反應(yīng)即刻終止，不再進(jìn)一步產(chǎn)生次級(jí)代謝產(chǎn)物(不像有些還原性物質(zhì)的產(chǎn)物仍具有很高活性，容易產(chǎn)生系列級(jí)聯(lián)反應(yīng))。因此，這使得氫氣的反應(yīng)產(chǎn)物安全無(wú)害。

簡(jiǎn)言之，我們大致可以用“溫和、還原、安全、易投遞”來(lái)總結(jié)氫氣發(fā)揮作用的特點(diǎn)。這些特點(diǎn)使得我們?cè)诶脷錃膺M(jìn)行研究時(shí)，可以規(guī)避潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)。并且，我們利用多種細(xì)胞模型、動(dòng)物模型(斑馬魚和小鼠)進(jìn)行毒性實(shí)驗(yàn)，都支持了這樣的結(jié)論。在能獲取的較高濃度(大于1ppm)的富氫水處理這些模型時(shí)，細(xì)胞形態(tài)和功能指標(biāo)均無(wú)損傷性改變。
 

2、體內(nèi)氫分子的生理來(lái)源

從來(lái)源角度看，機(jī)體有內(nèi)源性氫分子和外源性氫分子。

(1)內(nèi)源性氫分子：含量較低，可能來(lái)源于體內(nèi)的有機(jī)物被還原產(chǎn)生。體內(nèi)的氫，多數(shù)以+1價(jià)的形式與碳、氧等元素形成有機(jī)化合物，如要轉(zhuǎn)變成氫分子，需要被還原，即得到別的分子提供的電子。氧化呼吸鏈等過(guò)程可以產(chǎn)生電子的傳遞，但是體內(nèi)存在大量更容易得到電子的分子，如氧及氧合化合物，而氫原子得到電子的能力較弱，因此較難被還原成氫分子，目前并無(wú)充分證據(jù)證明人體內(nèi)組織會(huì)產(chǎn)生可觀的內(nèi)源性的氫氣。

然而，腸道菌群提供了另一個(gè)可能：氫氣可由一些細(xì)菌代謝產(chǎn)生，并被人體腸壁吸收進(jìn)入體內(nèi)。從人體腸道分離出的細(xì)菌已經(jīng)證明了這種存在的可能性。因此，腸道來(lái)源的氫氣可作為一種內(nèi)源性氫分子而存在。這項(xiàng)研究最早始于人們對(duì)肛門排出氣體(俗稱屁)成分的好奇而進(jìn)行的研究。20世紀(jì)中葉，人們已經(jīng)搞清楚這些氣體成分包括氫氣、二氧化碳、氧氣、氮?dú)?、甲烷等，并且與食物有一定關(guān)系。人體每天可產(chǎn)生約150mL的氫氣，其中以盲腸處為最多，氫氣可迅速擴(kuò)散到全身。隨著細(xì)菌學(xué)的研究進(jìn)展，特別是1944年成功建立的厭氧菌培養(yǎng)技術(shù)，以及近來(lái)菌群的研究手段的飛躍，越來(lái)越多的人體腸道細(xì)菌被成功分離和培養(yǎng)，并對(duì)其代謝產(chǎn)物進(jìn)行研究。因此，越來(lái)越多的產(chǎn)氫氣細(xì)菌被鑒定出來(lái)，如來(lái)自梭菌屬(Clostridum sp.)的多個(gè)不同菌株。人們對(duì)它們的特性和產(chǎn)氫條件進(jìn)行分析研究，未來(lái)這些產(chǎn)氫的細(xì)菌是否可以被歸類于有益菌，并且被人們利用，值得期待。

(2)外源性氫分子：則是通過(guò)不同途徑給予，比如通過(guò)氫氣杯喝富氫水、輸注氫飽和的生理鹽水、呼吸高濃度氫氣、經(jīng)皮膚吸收氫等。不同給藥途徑選擇的氫氣濃度不同，吸入濃度為3%~4%的氫氣被證明是安全的;在液體注射和飲用時(shí)，則往往受制于氫氣的溶解性，一般選擇飽和處理。雖然氫氣很容易擴(kuò)散，但這些不同的給藥途徑，產(chǎn)生的靶器官氫濃度不同，產(chǎn)生的效應(yīng)也不同，需要我們?cè)谘芯亢屠脮r(shí)加以考慮。科學(xué)家們利用專門的電化學(xué)方法，可以精確測(cè)定出不同給藥途徑中氫分子在不同組織器官里的動(dòng)態(tài)變化(類似于藥物的代謝動(dòng)力學(xué))，這也為研究氫分子的生理功能提供了必要的證據(jù)。
 

3、氫分子在生理和病理?xiàng)l件下的作用

既然體內(nèi)可以存在氫氣分子，那么它們有何作用呢?我們可以從兩個(gè)方面來(lái)看，即在正常生理狀態(tài)下的作用和在病理生理狀態(tài)下的作用。前者，氫分子通過(guò)多種機(jī)制維持機(jī)體的平衡，保持細(xì)胞健康;而后者則根據(jù)具體病理類型發(fā)揮不同的作用，其主要機(jī)制在于與氧化活力較強(qiáng)的分子作用，下調(diào)相關(guān)信號(hào)通路及其下游分子活性，從而抑制多種病理?yè)p傷機(jī)制，如過(guò)強(qiáng)的炎性反應(yīng)。此外，對(duì)于其他重要的細(xì)胞活動(dòng)，如細(xì)胞周期調(diào)控，也有關(guān)于氫分子作用的研究報(bào)道，我們將在后面的具體疾病中提及。而氫分子對(duì)于機(jī)體正常的生理作用，以物質(zhì)和能量代謝為例，從內(nèi)外環(huán)境調(diào)控、細(xì)胞保護(hù)、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)、神經(jīng)系統(tǒng)及激素調(diào)節(jié)，以及對(duì)細(xì)胞基因的調(diào)控等方面來(lái)分別說(shuō)明。

在生理狀態(tài)下，我們機(jī)體會(huì)對(duì)自我進(jìn)行精確的調(diào)控，在細(xì)胞內(nèi)分子層面，這些調(diào)控一般依賴于具有生理活性的分子將信號(hào)傳遞，如我們常見(jiàn)的鈣離子信號(hào)(通過(guò)細(xì)胞漿內(nèi)鈣離子的濃度改變而產(chǎn)生一系列信號(hào))、cAMP(環(huán)磷腺苷，細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使，感受外界信號(hào)，調(diào)節(jié)細(xì)胞生理功能和能量代謝等)等。而這些過(guò)程中，多伴有氧化還原反應(yīng)的產(chǎn)生、電子的轉(zhuǎn)移，它們是我們生長(zhǎng)、發(fā)育、細(xì)胞分化和增殖等正常的生命活動(dòng)過(guò)程。外源性物質(zhì)的介人往往會(huì)干擾這個(gè)過(guò)程。但我們的機(jī)體和細(xì)胞不是與外界隔絕的，它依賴于內(nèi)外環(huán)境的變化而做出相應(yīng)改變，比如，飲食后體內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)濃度發(fā)生變化，機(jī)體需要調(diào)動(dòng)不同細(xì)胞進(jìn)行應(yīng)對(duì)，如對(duì)糖的利用或儲(chǔ)存，以維持血糖穩(wěn)定和能量供給的平衡。有時(shí)候，我們會(huì)吃得多一點(diǎn)，能量過(guò)剩，肝臟和肌肉就把多余的單糖以糖原形式儲(chǔ)存起來(lái)。這些生理性調(diào)控悄然無(wú)息地發(fā)生，保持我們的健康，不對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損害。如果此時(shí)變化超過(guò)我們的機(jī)體調(diào)控能力，就可能會(huì)產(chǎn)生損害。在正常生理?xiàng)l件下，氫分子因?yàn)槠錅睾偷奶匦?，不容易參與這些過(guò)程。反而當(dāng)內(nèi)在物質(zhì)和能量代謝過(guò)度時(shí)，它可以消耗掉一部分過(guò)度產(chǎn)生的氧化活性物質(zhì)，維持細(xì)胞生理穩(wěn)定。氫氣對(duì)攝食和能量的代謝調(diào)節(jié)作用已經(jīng)被證實(shí)，飲用富氫水能顯著改善2型糖尿病小鼠脂肪肝，而且長(zhǎng)期飲用可明顯控制脂肪和體重，降低血漿葡萄糖、胰島素和甘油三酯水平。其作用機(jī)制可能是氫氣促進(jìn)了成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(fibroblast growth factor21，F(xiàn)GF21)的表達(dá)。

氫分子對(duì)多種細(xì)胞的保護(hù)作用被大量報(bào)道，這些細(xì)胞包括不可再生的終末分化細(xì)胞，也包括一些具有分裂能力的組織細(xì)胞，如神經(jīng)元、心肌細(xì)胞、肝細(xì)胞、各類單核巨噬細(xì)胞等，其發(fā)揮作用的機(jī)制主要在于：①去除氧化呼吸鏈產(chǎn)生的過(guò)多自由基(如羥自由基)產(chǎn)生的直接損傷作用;②去除外源的高活性氧化物誘發(fā)的損傷作用，如亞硝酸鹽;③通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)源性抗氧化通路，如核因子紅細(xì)胞相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid-related factor 2，Nrf2)等途徑，增加內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)，如上調(diào)超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、過(guò)氧化氫酶(catalase，CAT)、谷胱甘肽過(guò)氧化酶(glutathione peroxidase)等，以抑制氧化應(yīng)激反應(yīng);④可促進(jìn)Bel-2和Bel-xL等抗凋亡因子的表達(dá)，抑制級(jí)聯(lián)反應(yīng)中caspase-3、caspase-8和caspase-12等凋亡蛋白的表達(dá)，起到抵抗細(xì)胞凋亡的作用;⑤模擬B，腎上腺受體激動(dòng)劑作用，發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用。當(dāng)然，對(duì)于不同來(lái)源細(xì)胞的更多的保護(hù)性效應(yīng)和相關(guān)機(jī)制也不斷被人們發(fā)現(xiàn)和證明。

另一個(gè)典型的例子，與我們機(jī)體的免疫相關(guān)。我們知道免疫系統(tǒng)對(duì)機(jī)體內(nèi)外潛在危害時(shí)刻進(jìn)行監(jiān)視和調(diào)節(jié)，這個(gè)過(guò)程免疫系統(tǒng)會(huì)對(duì)免疫細(xì)胞進(jìn)行調(diào)控(如促進(jìn)特異性免疫細(xì)胞增殖)，后者則對(duì)效應(yīng)細(xì)胞進(jìn)行管理(如殺死被感染的細(xì)胞，促進(jìn)衰老的細(xì)胞有序死亡)。

這個(gè)過(guò)程需要細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)進(jìn)行所謂生理調(diào)節(jié)，當(dāng)免疫系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)控時(shí)，往往會(huì)使得這些信號(hào)過(guò)強(qiáng)或者過(guò)弱;此外，除了靶細(xì)胞外，周圍細(xì)胞也可能會(huì)被波及——這個(gè)時(shí)候如果出現(xiàn)病理?yè)p害，就是我們常說(shuō)的免疫病理?yè)p傷。這種病理?yè)p害沒(méi)有達(dá)到一定程度時(shí)，不易被我們察覺(jué)，但已經(jīng)發(fā)生。而氫分子會(huì)巧妙地參與到這種調(diào)節(jié)過(guò)程中。當(dāng)免疫反應(yīng)過(guò)強(qiáng)或影響周圍正常細(xì)胞時(shí)，氫分子如同緩沖裝置，平抑了這種危害，維持免疫細(xì)胞正常的生理作用。而免疫反應(yīng)過(guò)弱或者不足時(shí)，氫分子則相對(duì)顯得有些“惰性”，使得它不會(huì)干擾這個(gè)過(guò)程。實(shí)驗(yàn)證明，氫氣分子可以通過(guò)多個(gè)途徑調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，包括抑制促炎因子和炎性因子，如TNF-a、IL-1B、IL-6、IL-12、CCl.21和IFN-y等的表達(dá)。此外，氫分子對(duì)免疫細(xì)胞有保護(hù)作用，可抑制因細(xì)胞損傷引起的免疫功能低下，從而通過(guò)正反兩方面平衡機(jī)體免疫狀態(tài)。

在人體中，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和激素調(diào)節(jié)與我們生命活動(dòng)的諸多方面密切相關(guān)，這也是一個(gè)精密復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，在其中，諸如蛋白和RNA等大分子、離子和活性氣體(NO、H2S等)等小分子、各類不同來(lái)源的神經(jīng)遞質(zhì)(5-羥色胺、y-氨基丁酸等)，都發(fā)揮著各自不同的重要作用。而下游的各類激素，更可以通過(guò)分泌、自分泌、旁分泌途徑，直接調(diào)節(jié)我們機(jī)體靶器官的多種生理過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，氫分子在這個(gè)過(guò)程中可通過(guò)多途徑、多機(jī)制發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，主要包括抑制神經(jīng)系統(tǒng)NOS的合成，激活星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，激活視神經(jīng)的Muller細(xì)胞，增加殘存聽(tīng)毛細(xì)胞的數(shù)目，促進(jìn)多種神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放，上調(diào)代謝相關(guān)的激素水平等效應(yīng)。這些觀察性發(fā)現(xiàn)，對(duì)于探索氫分子在神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)退行性變、激素相關(guān)疾病中的作用提供了線索和證據(jù)，也為利用氫分子對(duì)這些疾病進(jìn)行干預(yù)提供了理論依據(jù)。還有一點(diǎn)值得注意的是氫分子在發(fā)揮這些作用時(shí)，可以輕松透過(guò)血腦屏障到達(dá)中樞系統(tǒng)，這個(gè)優(yōu)勢(shì)也是其他藥物無(wú)法比擬的。

此外，最近研究發(fā)現(xiàn)，氫分子可以直接或間接調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞重要的信號(hào)通路，如抑制細(xì)胞分裂、生長(zhǎng)相關(guān)的Wnt/B-catenin信號(hào)通路的過(guò)度激活。機(jī)制在于：①氫分子可以調(diào)節(jié)基因表達(dá)的調(diào)控分子，如如NF-xl3，這類核因子的進(jìn)出核及它們與基因的結(jié)合，決定了對(duì)應(yīng)的基因是否能被表達(dá);②氫分子可以調(diào)控基因組DNA上的修飾和組蛋白的修飾(稱之為表觀調(diào)控)，它可以長(zhǎng)效地影響基因的轉(zhuǎn)錄;③氫分子還可以作用于線粒體，特別是在線粒體應(yīng)激時(shí)，它可以去除過(guò)多的自由基，維持線粒體的膜穩(wěn)定性，減弱由此導(dǎo)致的下游信號(hào)過(guò)度活化(稱之為線粒體來(lái)源的信號(hào)活化)。

所以，在生理狀態(tài)下，氫分子可以維持著機(jī)體細(xì)胞生理反應(yīng)強(qiáng)度，調(diào)控內(nèi)外環(huán)境引起的細(xì)胞信號(hào)過(guò)度“波動(dòng)”，使得這個(gè)過(guò)程溫和可控。

我們?cè)诶斫饬藲浞肿拥恼Ｉ碜饔煤螅瑢?duì)于其在機(jī)體和細(xì)胞病理狀態(tài)下的作用就比較容易理解。首先，氫分子可以清除超過(guò)生理閥值的過(guò)度反應(yīng)。所謂“過(guò)猶不及”，我們機(jī)體在生理性調(diào)節(jié)中，有時(shí)候因?yàn)檎{(diào)節(jié)過(guò)度往往導(dǎo)致病理性變化產(chǎn)生。原因在于機(jī)體產(chǎn)生活性較高或者數(shù)量過(guò)剩的生物分子(如各類氧自由基)，并對(duì)機(jī)體產(chǎn)生明顯的病理?yè)p害。如能量過(guò)剩導(dǎo)致的肥胖等代謝疾病，細(xì)胞增生過(guò)度導(dǎo)致腫瘤和纖維化等增生性疾病，免疫過(guò)度導(dǎo)致自身免疫及免疫病理?yè)p傷，細(xì)胞程序性死亡過(guò)度導(dǎo)致組織器官受損，持續(xù)炎癥反應(yīng)加速組織細(xì)胞衰老，等等。在這種狀態(tài)下，氫分子可發(fā)揮其獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)，清除過(guò)度的活化物質(zhì)，讓生化反應(yīng)限制于特定范疇內(nèi)。此外，在疾病狀態(tài)下，機(jī)體產(chǎn)生了一些特有的活性物質(zhì)，這些物質(zhì)可以是機(jī)體損傷后的產(chǎn)物(類似細(xì)胞產(chǎn)生的垃圾)，也可能是為對(duì)抗內(nèi)外環(huán)境改變而產(chǎn)生的活化物質(zhì)，如炎性因子、殺傷性T細(xì)胞等。它們需要被盡快清除，或行使完功能后盡快回歸正常。此時(shí)，氫分子可充分發(fā)揮其“抑制”作用，阻止危害過(guò)度化。至于氫分子在不同病理狀態(tài)下的作用，將在以后各章節(jié)中具體探討。

(趙超 復(fù)旦大學(xué)教育部/衛(wèi)生健康委/醫(yī)科院醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室)