既然體內可以存在氫氣分子，那么它們有何作用呢?我們可以從兩個方面來看，即在正常生理狀態(tài)下的作用和在病理生理狀態(tài)下的作用。前者，氫分子通過多種機制維持機體的平衡，保持細胞健康;而后者則根據具體病理類型發(fā)揮不同的作用，其主要機制在于與氧化活力較強的分子作用，下調相關信號通路及其下游分子活性，從而抑制多種病理損傷機制，如過強的炎性反應。此外，對于其他重要的細胞活動，如細胞周期調控，也有關于氫分子作用的研究報道，我們將在后面的具體疾病中提及。而氫分子對于機體正常的生理作用，以物質和能量代謝為例，從內外環(huán)境調控、細胞保護、免疫系統(tǒng)調節(jié)、神經系統(tǒng)及激素調節(jié)，以及對細胞基因的調控等方面來分別說明。
 

在生理狀態(tài)下，我們機體會對自我進行精確的調控，在細胞內分子層面，這些調控一般依賴于具有生理活性的分子將信號傳遞，如我們常見的鈣離子信號(通過細胞漿內鈣離子的濃度改變而產生一系列信號)、cAMP(環(huán)磷腺苷，細胞內重要的第二信使，感受外界信號，調節(jié)細胞生理功能和能量代謝等)等。而這些過程中，多伴有氧化還原反應的產生、電子的轉移，它們是我們生長、發(fā)育、細胞分化和增殖等正常的生命活動過程。外源性物質的介人往往會干擾這個過程。但我們的機體和細胞不是與外界隔絕的，它依賴于內外環(huán)境的變化而做出相應改變，比如，飲食后體內的營養(yǎng)物質濃度發(fā)生變化，機體需要調動不同細胞進行應對，如對糖的利用或儲存，以維持血糖穩(wěn)定和能量供給的平衡。有時候，我們會吃得多一點，能量過剩，肝臟和肌肉就把多余的單糖以糖原形式儲存起來。這些生理性調控悄然無息地發(fā)生，保持我們的健康，不對機體產生損害。如果此時變化超過我們的機體調控能力，就可能會產生損害。在正常生理條件下，氫分子因為其溫和的特性，不容易參與這些過程。反而當內在物質和能量代謝過度時，它可以消耗掉一部分過度產生的氧化活性物質，維持細胞生理穩(wěn)定。氫氣對攝食和能量的代謝調節(jié)作用已經被證實，飲用富氫水能顯著改善2型糖尿病小鼠脂肪肝，而且長期飲用可明顯控制脂肪和體重，降低血漿葡萄糖、胰島素和甘油三酯水平。其作用機制可能是氫氣促進了成纖維細胞生長因子21(fibroblast growth factor21，FGF21)的表達。
 

氫分子對多種細胞的保護作用被大量報道，這些細胞包括不可再生的終末分化細胞，也包括一些具有分裂能力的組織細胞，如神經元、心肌細胞、肝細胞、各類單核巨噬細胞等，其發(fā)揮作用的機制主要在于：①去除氧化呼吸鏈產生的過多自由基(如羥自由基)產生的直接損傷作用;②去除外源的高活性氧化物誘發(fā)的損傷作用，如亞硝酸鹽;③通過調節(jié)內源性抗氧化通路，如核因子紅細胞相關因子2(nuclear factor erythroid-related factor 2，Nrf2)等途徑，增加內源性抗氧化物質，如上調超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、過氧化氫酶(catalase，CAT)、谷胱甘肽過氧化酶(glutathione peroxidase)等，以抑制氧化應激反應;④可促進Bel-2和Bel-xL等抗凋亡因子的表達，抑制級聯反應中caspase-3、caspase-8和caspase-12等凋亡蛋白的表達，起到抵抗細胞凋亡的作用;⑤模擬B，腎上腺受體激動劑作用，發(fā)揮細胞保護作用。當然，對于不同來源細胞的更多的保護性效應和相關機制也不斷被人們發(fā)現和證明。
 

另一個典型的例子，與我們機體的免疫相關。我們知道免疫系統(tǒng)對機體內外潛在危害時刻進行監(jiān)視和調節(jié)，這個過程免疫系統(tǒng)會對免疫細胞進行調控(如促進特異性免疫細胞增殖)，后者則對效應細胞進行管理(如殺死被感染的細胞，促進衰老的細胞有序死亡)。
 

這個過程需要細胞內外信號進行所謂生理調節(jié)，當免疫系統(tǒng)進行調控時，往往會使得這些信號過強或者過弱;此外，除了靶細胞外，周圍細胞也可能會被波及——這個時候如果出現病理損害，就是我們常說的免疫病理損傷。這種病理損害沒有達到一定程度時，不易被我們察覺，但已經發(fā)生。而氫分子會巧妙地參與到這種調節(jié)過程中。當免疫反應過強或影響周圍正常細胞時，氫分子如同緩沖裝置，平抑了這種危害，維持免疫細胞正常的生理作用。而免疫反應過弱或者不足時，氫分子則相對顯得有些“惰性”，使得它不會干擾這個過程。實驗證明，氫氣分子可以通過多個途徑調節(jié)免疫反應，包括抑制促炎因子和炎性因子，如TNF-a、IL-1B、IL-6、IL-12、CCl.21和IFN-y等的表達。此外，氫分子對免疫細胞有保護作用，可抑制因細胞損傷引起的免疫功能低下，從而通過正反兩方面平衡機體免疫狀態(tài)。
 

在人體中，神經網絡和激素調節(jié)與我們生命活動的諸多方面密切相關，這也是一個精密復雜的調控網絡，在其中，諸如蛋白和RNA等大分子、離子和活性氣體(NO、H2S等)等小分子、各類不同來源的神經遞質(5-羥色胺、y-氨基丁酸等)，都發(fā)揮著各自不同的重要作用。而下游的各類激素，更可以通過分泌、自分泌、旁分泌途徑，直接調節(jié)我們機體靶器官的多種生理過程。研究發(fā)現，氫分子在這個過程中可通過多途徑、多機制發(fā)揮調節(jié)作用，主要包括抑制神經系統(tǒng)NOS的合成，激活星形膠質細胞和小膠質細胞，激活視神經的Muller細胞，增加殘存聽毛細胞的數目，促進多種神經遞質的合成和釋放，上調代謝相關的激素水平等效應。這些觀察性發(fā)現，對于探索氫分子在神經發(fā)育、神經退行性變、激素相關疾病中的作用提供了線索和證據，也為利用氫分子對這些疾病進行干預提供了理論依據。還有一點值得注意的是氫分子在發(fā)揮這些作用時，可以輕松透過血腦屏障到達中樞系統(tǒng)，這個優(yōu)勢也是其他藥物無法比擬的。
 

此外，最近研究發(fā)現，氫分子可以直接或間接調節(jié)基因的表達，調節(jié)細胞重要的信號通路，如抑制細胞分裂、生長相關的Wnt/B-catenin信號通路的過度激活。機制在于：①氫分子可以調節(jié)基因表達的調控分子，如如NF-xl3，這類核因子的進出核及它們與基因的結合，決定了對應的基因是否能被表達;②氫分子可以調控基因組DNA上的修飾和組蛋白的修飾(稱之為表觀調控)，它可以長效地影響基因的轉錄;③氫分子還可以作用于線粒體，特別是在線粒體應激時，它可以去除過多的自由基，維持線粒體的膜穩(wěn)定性，減弱由此導致的下游信號過度活化(稱之為線粒體來源的信號活化)。
 

所以，在生理狀態(tài)下，氫分子可以維持著機體細胞生理反應強度，調控內外環(huán)境引起的細胞信號過度“波動”，使得這個過程溫和可控。
 

我們在理解了氫分子的正常生理作用后，對于其在機體和細胞病理狀態(tài)下的作用就比較容易理解。首先，氫分子可以清除超過生理閥值的過度反應。所謂“過猶不及”，我們機體在生理性調節(jié)中，有時候因為調節(jié)過度往往導致病理性變化產生。原因在于機體產生活性較高或者數量過剩的生物分子(如各類氧自由基)，并對機體產生明顯的病理損害。如能量過剩導致的肥胖等代謝疾病，細胞增生過度導致腫瘤和纖維化等增生性疾病，免疫過度導致自身免疫及免疫病理損傷，細胞程序性死亡過度導致組織器官受損，持續(xù)炎癥反應加速組織細胞衰老，等等。在這種狀態(tài)下，氫分子可發(fā)揮其獨到的優(yōu)勢，清除過度的活化物質，讓生化反應限制于特定范疇內。此外，在疾病狀態(tài)下，機體產生了一些特有的活性物質，這些物質可以是機體損傷后的產物(類似細胞產生的垃圾)，也可能是為對抗內外環(huán)境改變而產生的活化物質，如炎性因子、殺傷性T細胞等。它們需要被盡快清除，或行使完功能后盡快回歸正常。此時，氫分子可充分發(fā)揮其“抑制”作用，阻止危害過度化。至于氫分子在不同病理狀態(tài)下的作用，將在以后各章節(jié)中具體探討。
 

(趙超 復旦大學教育部/衛(wèi)生健康委/醫(yī)科院醫(yī)學分子病毒學重點實驗室)