便秘，是一種常見的復(fù)雜的臨床癥狀，絕大多數(shù)人都經(jīng)歷過便秘，只不過多數(shù)情況下，是短期經(jīng)歷，可自行緩解。但是其危害不容小視，特別在老年人和伴有心腦血管疾病者，便秘可能是誘發(fā)心腦血管意外的重要因素之一。除外導(dǎo)致急性肛門損傷、心腦血管突發(fā)意外，長期便秘可能與腸炎、結(jié)直腸癌、身體系統(tǒng)性代謝紊亂及免疫紊亂、衰老、神經(jīng)退行性病變、精神疾病如抑郁和焦慮等的發(fā)生有關(guān)。此外，便秘也是多種疾病的伴發(fā)癥狀，如帕金森病。雖然確切機(jī)制尚不明確，但目前已知多種因素與之相關(guān)，包括遺傳、生活和飲食習(xí)慣、神經(jīng)退行性病變、精神因素、腸道器質(zhì)性病變等。
人們通過多種途徑來改善便秘問題，包括促進(jìn)腸道蠕動、消化液分泌、中醫(yī)藥措施等，這些方式一般可迅速改善短期便秘問題，但對于長期效果往往不佳，并且這些改善引起的腹瀉問題也決定了不能被長期使用。如何采用安全有效、可長期緩解的方式，一直為人們所期盼。近來，腸道菌群研究的發(fā)展，為搞清楚便秘機(jī)制、找出解決長期便秘問題的方法提供了諸多有益借鑒。本節(jié)中，我們一起來探討下氫分子在該領(lǐng)域的研究進(jìn)展，分析它的優(yōu)勢，預(yù)測將來的應(yīng)用前景。
便秘與腸道菌群的關(guān)系
腸道菌群研究是目前炙手可熱的話題，特別在慢性復(fù)雜性疾病的發(fā)生機(jī)制、早期預(yù)測診斷、預(yù)后評估、干預(yù)措施等方面，腸道菌群均發(fā)揮了超出人們想象的作用。世界頂級醫(yī)學(xué)雜志上層出不窮的研究，也間接證明了菌群研究的火熱和潛在價值。
便秘與腸道菌群的關(guān)系顯而易見，大便性狀改變是便秘共有特征，而大便中細(xì)菌含量約占干重的一半，菌群結(jié)構(gòu)改變直接影響大便性狀，也與腸道功能密切相關(guān)。另一面，腸道功能改變也會影響菌群的結(jié)構(gòu)和大便性狀。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，慢性便秘患者存在腸道菌群失衡，表現(xiàn)為大便中的雙歧桿菌、擬桿菌、嗜酸乳桿菌均顯著減少，梭桿菌、腸桿菌顯著增加;頑固性便秘患者結(jié)腸黏膜菌群物種豐富度和香農(nóng)多樣性指數(shù)均顯著低于健康組，這一趨勢與便秘的嚴(yán)重程度相關(guān)。菌群與便秘互為因果，密不可分。因而，改善便秘問題，可以從改變腸道菌群入手。
菌群調(diào)節(jié)手段的使用
人們在對于改善便秘的實踐中，嘗試了很多方法，除外上述提及的可導(dǎo)致腹瀉的激烈的方式外，通過飲食溫和改善的方法，在中醫(yī)藥中也有諸多報道，如各類通便的方劑。后來研究發(fā)現(xiàn)，該類方法改變了腸道內(nèi)細(xì)菌的組成，或/和伴有促進(jìn)腸道蠕動。最終導(dǎo)致腸道菌群中有益的細(xì)菌增多，有害的細(xì)菌減少。我們稱這些促進(jìn)細(xì)菌改善的物質(zhì)為益生元(prebiotics)。
另一種改變腸道菌群的方法是直接補(bǔ)充有益細(xì)菌，即益生菌(probiotics)，如常見的益生菌雙歧桿菌、乳酸桿菌等。通過動物實驗和人體試驗都證明了益生菌在改善腸道功能中的作用。改變了腸道菌群結(jié)構(gòu)，則可改變便秘問題。當(dāng)然，益生菌的種類和補(bǔ)充方式，決定了這些細(xì)菌是否能有效到達(dá)腸道，并存活下來，成為腸道菌群組成成分，并發(fā)揮作用，最終決定該干預(yù)措施是否有效。
氫分子改善菌群的作用
研究發(fā)現(xiàn)給予外源性氫氣，不論直接飲用富氫水，還是吸入氫氣，均能改善腸道菌群結(jié)構(gòu)。雖然機(jī)制仍不明確，但人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了其中的規(guī)律和證據(jù)。氫分子至少可通過以下幾種可能的機(jī)制，達(dá)到改善腸道菌群的效應(yīng)：①氫分子對內(nèi)分泌代謝網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而改善腸道菌群;②氫分子對免疫的調(diào)節(jié)作用;③氫分子對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)，可能改善腸道運動功能和腺體分泌而影響菌群;④氫分子進(jìn)人腸道直接作用于細(xì)菌。不論何種原因，氫分子在這個過程中都扮演了類似益生元的角色，其屬于廣義益生元的范疇。而最終導(dǎo)致的結(jié)果是有益菌的增多，腸蠕動溫和增加，可使便秘癥狀持續(xù)改善。當(dāng)然，更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖C據(jù)應(yīng)該設(shè)立嚴(yán)格對照，明確研究觀察的主要重點指標(biāo)，以得出明確的結(jié)論。
另一種可行的嘗試是直接給予產(chǎn)氫氣菌株，使其充當(dāng)益生菌的角色。當(dāng)然在一些研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，有些菌株或菌群改變后，伴隨著細(xì)菌代謝產(chǎn)物的改變，包括短鏈脂肪酸增加，氫氣產(chǎn)生增加等，進(jìn)而對宿主多方面生理指標(biāo)表現(xiàn)出改善作用。雖然尚不能排他性地證明，這種改善作用是依賴于氫分子(短鏈脂肪酸已經(jīng)被證明是對宿主有益的)，但這類伴隨多種代謝產(chǎn)物改變的菌株或菌群，可以被用作新的益生菌。并且結(jié)合氫分子對機(jī)體生理功能的積極作用，該類益生菌的產(chǎn)氫效應(yīng)，至少應(yīng)該是“錦上添花”的事情。借鑒對其他益生菌的研究策略，選用產(chǎn)氫菌株作為對象，選產(chǎn)氫能力缺失的突變株作為對照，可在未來得到更加明確的證據(jù)。
氫分子未來應(yīng)用的潛力
目前，氫分子對于宿主菌群的研究，多來自于利用氫分子對不同疾病模型的研究，伴隨觀察了菌群的改變，并借此找出對疾病改善作用與菌群改變直接的關(guān)聯(lián)，進(jìn)而推斷氫分子發(fā)揮作用的可能機(jī)制。
氫分子對于便秘的干預(yù)研究，也多來自于對其他疾病的研究，伴隨發(fā)現(xiàn)對便秘癥狀的緩解。雖然我們有充足的理由相信，“氫分子-菌群-便秘改善”三者間存在的邏輯關(guān)聯(lián)，也有研究觀察到了這些現(xiàn)象，但我們?nèi)孕枰鲞M(jìn)一步嚴(yán)密的臨床研究設(shè)計和基礎(chǔ)研究以明確三者的確切關(guān)系。除此之外，也需要了解背后更多的細(xì)節(jié)，以便制定更有針對性的利用氫分子改善便秘的干預(yù)方案。當(dāng)然，由于氫分子的安全性，給予途徑的便捷性(如直接飲用富氫水)，此方案完全可以在便秘人群中進(jìn)行研究。而產(chǎn)氫菌株作為益生菌的研究，則建議從嚴(yán)格基礎(chǔ)實驗入手，充分借鑒益生菌研究策略，并遵循相應(yīng)政策法規(guī)。
(趙超 復(fù)旦大學(xué)教育部/衛(wèi)生健康委/醫(yī)科院醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)重點實驗室)
