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氫氣治療心臟驟停后綜合征的評估研究【學位論文】

文章來源：孫學軍氫思語發(fā)布日期：2021-07-24 11:09瀏覽次數(shù)：

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心臟驟停綜合征是日本自2016年就開展的臨床研究，目的是確認對人類心臟驟停綜合征患者治療的有效和安全，該研究計劃大約2022-23年完成，到時候我們就可以初步判斷這種方法在這種疾病中是否可以獲得日本政府的批準。但是在研究這種疾病中，仍然存在評價方法和效應(yīng)評估的問題，開展動物實驗仍然存在其必要性。這是非常符合生物醫(yī)學研究規(guī)律和特點的。該學位研究論文從評估方法角度，開展氫氣對心臟驟停腦損傷效應(yīng)的評估，是應(yīng)該非常值得提倡的研究。這樣的研究不僅能進一步提供氫氣治療該疾病的更多證據(jù)，也給未來開展臨床研究評估提供參考。學術(shù)研究不能為新而新，尤其是不應(yīng)該過于追求metoo的研究，對一些相對明確的假說結(jié)論進行深入挖掘，或者進行優(yōu)化，都是值得鼓勵和提倡的。

心臟驟停(CA)是心臟泵血機械活動突然停止導致血流在機體停止循環(huán),進而導致腦功能喪失的一種緊急狀況,如不及時采取措施,將危及生命。美國院外心臟驟停(OHCA)的發(fā)病率為110.8例/10萬人,院內(nèi)心臟驟停(IHCA)的發(fā)病率為4.0例/1000例住院病人;據(jù)推測我國CA發(fā)病率約為每年41.8例/10萬人。隨著心肺復(fù)蘇技術(shù)的不斷改進,OHCA病人恢復(fù)自主循環(huán)(ROSC)的比例提升到44.8%。盡管如此,OHCA病人的出院存活率僅為10.4%,出院且神經(jīng)功能良好率為8.4%,在我國這一數(shù)據(jù)分別為1.3%和1.0%。65.2%院內(nèi)監(jiān)護CA病人的死亡可歸于腦及神經(jīng)系統(tǒng)受損。復(fù)蘇后神經(jīng)功能保護干預(yù)措施日益受到重視。

2007年《自然·醫(yī)學》雜志首次報道吸入氫氣(氫氣吸入)能減少大鼠局部缺血再灌注腦損傷。隨后在大鼠室顫CA模型上研究結(jié)果顯示氫氣吸入在改善神經(jīng)功能上與目標溫度管理(TTM)相當,并且氫氣吸入能不依賴于高濃度氧和TTM而獨立改善復(fù)蘇后神經(jīng)功能;窒息CA動物模型上的研究結(jié)果表明氫氣吸入改善神經(jīng)功能作用甚至優(yōu)于TTM。

雖然如此,這些研究中都采用了生存結(jié)局和神經(jīng)功能缺損評分(NDS)作為氫氣吸入的主要評價指標,但這兩個評價指標不能在復(fù)蘇后早期實施檢測。在現(xiàn)有預(yù)后預(yù)測的方法中,腦電圖(EEG)因其時間分辨率高、無創(chuàng)、造價低廉等優(yōu)點而廣泛應(yīng)用于臨床領(lǐng)域。由于連續(xù)腦電(cEEG)監(jiān)測相比常規(guī)腦電(rEEG)監(jiān)測能提供更可靠的預(yù)測信息而被重癥監(jiān)護領(lǐng)域普遍采用,但cEEG會產(chǎn)生大量的EEG數(shù)據(jù)。定量EEG分析具有客觀、高效、準確等優(yōu)點,cEEG結(jié)合定量EEG分析越來越受到臨床醫(yī)生和科研人員的關(guān)注。盡管現(xiàn)有研究表明氫氣吸入能改善復(fù)蘇后神經(jīng)功能,但研究所采用的實驗動物與CA臨床病人的實際不相符,并且EEG用于復(fù)蘇后早期氫氣吸入的療效預(yù)測還未得到研究,主要體現(xiàn)在以下兩個方面:

(1)現(xiàn)有研究氫氣吸入對復(fù)蘇后神經(jīng)功能的保護作用都是基于無基礎(chǔ)疾病實驗動物的CA模型。在2007年首次證實氫氣吸入能減少腦缺血再灌注損傷的實驗中采用的是常規(guī)大鼠,在隨后幾個研究氫氣吸入保護復(fù)蘇后神經(jīng)功能的實驗也采用了常規(guī)大鼠。而流行病學資料表明CA病人約有65-82%患有心肌梗塞、高血壓、心肌肥大和心衰竭等基礎(chǔ)疾病。在現(xiàn)有評估氫氣吸入療效實驗中沒有考慮到基礎(chǔ)疾病的影響,與臨床實際情況不相符合。在伴隨基礎(chǔ)疾病動物模型上,氫氣吸入能否改善復(fù)蘇后的神經(jīng)功能和生存結(jié)局還不清楚。

(2)氫氣吸入對復(fù)蘇后早期EEG量化特征及其預(yù)后預(yù)測影響還不清楚?，F(xiàn)有的研究中,氫氣吸入療效的主要體現(xiàn)在NDS和生存結(jié)局,但這個兩個指標都無法在復(fù)蘇后早期檢測。為了優(yōu)化干預(yù)措施并減少無效醫(yī)療資源支出,有必要在復(fù)蘇后早期預(yù)測氫氣吸入的療效。由于EEG能實時反應(yīng)神經(jīng)功能狀態(tài)而被廣泛應(yīng)用于CA預(yù)后預(yù)測,EEG具有用于早期預(yù)測氫氣吸入療效的潛質(zhì),但氫氣吸入是否對復(fù)蘇后早期EEG的量化特征產(chǎn)生影響還不清楚,EEG的預(yù)測性能會不會因為氫氣吸入而改變還需要研究。

本課題的目的是研究吸入氫氣對常規(guī)實驗動物和伴隨基礎(chǔ)疾病實驗動物復(fù)蘇后早期EEG量化指標的影響,分析這些EEG量化特征在吸入氫氣條件下的預(yù)后預(yù)測性能,用于解決吸入氫氣在復(fù)蘇后早期療效評估問題;推動吸入氫氣用于CA病人的臨床救治進展。

主要研究內(nèi)容及結(jié)論如下:

(1)運用雌性斯普雷格·多雷(SD)大鼠,研究窒息引發(fā)心臟驟停后,氫氣吸入對其神經(jīng)功能及生存結(jié)局的影響。在40只SD大鼠上構(gòu)建窒息CA模型,ROSC后隨機分入對照組、氫氣組并監(jiān)護4小時,采集血液樣本,觀察NDS及生存狀況至96小時。采集基礎(chǔ)狀態(tài)(,BL)及復(fù)蘇后4小時的EEG數(shù)據(jù)。研究小結(jié):對照組和氫氣組的實驗動物在BL參數(shù)、CA誘導及CPR的各項參數(shù)上不存在差異,但接受氫氣吸入治療的實驗動物其生存率顯著提高(90%vs.40%,P<0.01),其NDS也低于對照組實驗動物,氫氣組的腦損傷血清指標低于對照組。各項結(jié)論均表明,氫氣吸入對CA復(fù)蘇后的神經(jīng)功能具有保護作用。

(2)研究氫氣吸入對SD大鼠復(fù)蘇后早期EEG量化特征及其預(yù)后預(yù)測性能的影響。對SD大鼠實驗中采集的EEG數(shù)據(jù)進行信號處理后,計算暴發(fā)時間(OTOB)和連續(xù)時間(TTNT)。在BL、復(fù)蘇后5min及每隔30min提取1min長度的EEG數(shù)據(jù),根據(jù)EEG量化指標算法流程計算并優(yōu)化:暴發(fā)抑制比(BSR)、排序熵(PeEn)、直接香農(nóng)熵(DsEn)、近似熵(ApEn)和樣本熵(sample entropy,SaEn)。比較對照組與氫氣組在復(fù)蘇后EEG量化特征的變化趨勢以及各個時間點的差異;分析量化特征與NDS、腦損傷生化指標的相關(guān)性;分別分析EEG量化指標在無吸入氫氣治療與存在吸入氫氣治療時的預(yù)測性能。研究小結(jié):通過EEG量化分析表明,吸入氫氣實驗動物的OTOB和TTNT顯著縮短,氫氣組的BSR、PeEn、DsEn、ApEn、SaEn在復(fù)蘇早期后優(yōu)于對照組;EEG量化指標與NDS和腦損傷血清指標顯著相關(guān);接受吸入氫氣治療不影響EEG量化指標預(yù)測生存結(jié)局的性能。

(3)運用雄性自發(fā)高血壓大鼠(SHR),研究室顫引發(fā)心臟驟停后,氫氣吸入對其神經(jīng)功能及結(jié)局的影響。在40只SHR上通過誘導電極施加電流引發(fā)CA,4分鐘后開始CPR,ROSC后隨機分入對照組、氫氣組、低溫組、氫氣低溫組,監(jiān)護5小時,觀察生存狀況并評估NDS至復(fù)蘇后96小時。通過對比各組實驗動物的NDS、生存結(jié)局、血清生化指標、心腦組織病理學指標來評估氫氣吸入的神經(jīng)功能保護作用。利用多通道生物信號采集系統(tǒng)采集BL及復(fù)蘇后5小時的EEG數(shù)據(jù)備用。研究小結(jié):各組實驗動物在基礎(chǔ)生理參數(shù)、CA誘導和CPR參數(shù)都沒有顯著差異。但與對照組相比,復(fù)蘇后氫氣組和氫氣低溫組的血清生化指標和組織病理指標均得到改善,其NDS和生存率也得到改善。各項指標均表明氫氣吸入具有保護高血壓大鼠復(fù)蘇后神經(jīng)功能的作用。

(4)研究氫氣吸入對SHR復(fù)蘇后早期EEG量化特征及其預(yù)后預(yù)測的影響。對SHR實驗中采集的EEG數(shù)據(jù)進行信號處理并計算量化指標,包括BSR、PeEn、DsEn、ApEn、SaEn。并比較氫氣吸入、TTM等干預(yù)措施對復(fù)蘇后早期EEG量化指標及其恢復(fù)進程的影響;進行了EEG量化指標與NDS及腦損傷血清指標的相關(guān)分析,還分析了量化指標預(yù)測生存結(jié)局的預(yù)測能力。對比了復(fù)蘇前SHR與SD在EEG量化指標的差異,以及EEG量化指標在共同預(yù)測兩種動物生存結(jié)局時的預(yù)測性能。研究小結(jié):對高血壓大鼠的EEG量化特征研究表明,氫氣組及氫氣低溫組復(fù)蘇后早期的BSR、PeEn、DsEn、ApEn、SaEn優(yōu)于對照組;相關(guān)分析表明,復(fù)蘇早期部分EEG量化指標與NDS和腦損傷血清指標顯著相關(guān);對量化指標的預(yù)測能力分析表明,EEG量化指標在部分時間點能提供有價值的生存結(jié)局預(yù)測信息。SHR與SD大鼠在基礎(chǔ)狀態(tài)下EEG量化指標存在顯著差異;在共同預(yù)測SHR與SD大鼠的生存結(jié)局時,EEG量化指標能提供有價值的預(yù)測信息。

綜上所述,本文運用基礎(chǔ)疾病動物CA模型,研究吸入氫氣的神經(jīng)保護作用,首次證實了氫氣吸入能改善基礎(chǔ)疾病動物CA復(fù)蘇后的神經(jīng)功能和生存結(jié)局。本文還探索了氫氣吸入對復(fù)蘇后早期EEG量化特征及其預(yù)測性能的影響,通過對EEG數(shù)據(jù)進行量化分析發(fā)現(xiàn),無論是常規(guī)實驗動物還是伴隨基礎(chǔ)疾病實驗動物,氫氣吸入都能改善其復(fù)蘇后早期EEG量化特征;存在氫氣吸入治療的情況下,EEG量化指標仍能提供有價值的預(yù)后預(yù)測信息,EEG可以用于復(fù)蘇后早期氫氣吸入的療效評估。

基于這些動物實驗結(jié)論,為解決氫氣的臨床應(yīng)用提供了參考:一是為吸入氫氣在CA后的臨床應(yīng)用提供了有力證據(jù)。到目前為止,還沒有大規(guī)模臨床實驗證明CA后吸入氫氣具有保護神經(jīng)功能的作用,本文在更接近臨床實際的基礎(chǔ)疾病動物CA模型上證明了氫氣的神經(jīng)功能保護作用,與在常規(guī)動物上得到結(jié)論相比,進一步表明氫氣可用于提高CA患者的神經(jīng)功能完好率。二是為解決氫氣吸入的早期療效評估提供了思路。在現(xiàn)有CA后吸入氫氣的實驗中,氫氣的療效主要體現(xiàn)在生存結(jié)局和NDS,本文通過研究氫氣吸入的EEG量化特征及預(yù)測性能,發(fā)現(xiàn)在復(fù)蘇后早期EEG能用于預(yù)測氫氣吸入療效,進而可用于調(diào)整氫氣吸入的治療方案。三是拓展了EEG用于CA后預(yù)后預(yù)測的適用范圍。EEG是現(xiàn)有預(yù)測CA結(jié)局的常用方法,但EEG容易受復(fù)蘇后藥物和治療措施的干擾,EEG的預(yù)后預(yù)測是否適用于CA后吸入氫氣的情況還不清楚。通過本研究發(fā)現(xiàn)在接受氫氣吸入治療時,EEG仍能提供有價值的生存結(jié)局預(yù)測信息,EEG可以適用于吸入氫氣條件下的預(yù)后預(yù)測?？偠灾?/span>,本研究推動了氫氣吸入應(yīng)用于臨床CA病人的進展,相信經(jīng)過不懈努力,在不久的將來吸入氫氣必將作為一種可控可調(diào)的治療手段為CA病人帶來益處。