一次意想不到的研究結(jié)果，讓科學家發(fā)現(xiàn)了癡呆和炎癥的關聯(lián)

德國波恩神經(jīng)退行性疾病研究中心神經(jīng)科學家邁克爾黑內(nèi)卡知道，雖然自己有一個激進的想法，但沒有足夠令人信服的研究證據(jù)。2010年很少同行接受他這個觀念，他認為大腦免疫系統(tǒng)在老年性癡呆病理過程中至關重要，或者說炎癥就是癡呆的根源。最近一批新證據(jù)證明他是正確的，這讓他興奮和緊張。當時他的團隊敲除了一個炎癥關鍵基因，這些本來會發(fā)展成阿爾茨海默氏癥的動物完全健康地活著，說明這個炎癥基因或炎癥是癡呆發(fā)生的根本條件。對這些動物進行記憶能力測試，沒有發(fā)現(xiàn)任何記憶功能減退的現(xiàn)象，腦組織也沒有癡呆動物典型斑塊形成。黑內(nèi)卡知道，同事們會覺得這些結(jié)果太好了，簡直好到無法讓人相信。他自己也無法立刻接受這個結(jié)果。本來他計劃將Nlpr3基因去除，能預防動物發(fā)生嚴重的癡呆，沒有想到會效果如此明顯，這已經(jīng)接近完全避免的程度。本來希望是緩解一部分癥狀，結(jié)果發(fā)現(xiàn)根本沒有患病，這樣的結(jié)果顯然讓人聯(lián)想到，炎癥是癡呆發(fā)生的前提條件，而不是過程或伴隨現(xiàn)象。黑內(nèi)卡甚至考慮是不是實驗本身出現(xiàn)了問題，但他反復分析研究過程和結(jié)果，最終承認這是確定無疑的。

在接下來的2年，黑內(nèi)卡和同事們經(jīng)過反復驗證，最終確認這些研究結(jié)果，2013年在《自然》報道了研究結(jié)果。此后更多研究支持癡呆腦和免疫炎癥之間的聯(lián)系，在細胞和信號傳導層面也有了更詳細深入的認識。但是，炎癥和癡呆的關聯(lián)似乎隨著病情的發(fā)展動態(tài)變化。

炎癥和癡呆關系的想法很快引起制藥公司的重視，這顯然是一個無人涉足的巨大市場，估計目前全球有5000萬癡呆患者，WHO估計2030年會增加到8200萬。已經(jīng)有570萬美元投入8個針對癡呆的藥品前期研發(fā)項目中，其中有4個就是以炎癥為目標的藥物分子。

但是道路并不平坦，科學家們還不完全同意這種策略，在不同疾病階段增強或抑制免疫系統(tǒng)實現(xiàn)治療疾病的目的。一些實際問題也困擾著這個領域，例如阿爾茨海默氏癥小鼠模型不能完美符合人類疾病，早期癡呆階段的患者招募非常不容易。非?？植赖默F(xiàn)實是幾乎所有對阿爾茨海默氏癥治療藥物都幾乎完全失敗。但弗勞恩霍夫研究所生物信息學家Martin Hofmann-Apitius預測，從抗炎癥角度治療阿爾茨海默氏癥將會迎來一波臨床試驗高峰，是該領域新的希望。

阿爾茨海默病被人類發(fā)現(xiàn)才剛剛一個世紀。1906年，德國神經(jīng)病理學家阿爾茨海默(Alois Alzheimer)首次報告，一例具有進行性癡呆表現(xiàn)的51歲女性患者，1910年為紀念醫(yī)生的貢獻，把這種病被命名為阿爾茨海默病。阿爾茨海默醫(yī)生在顯微鏡下看到典型β淀粉樣蛋白斑塊，這是β淀粉樣蛋白和τ蛋白纏結(jié)在一起的結(jié)構。阿爾茨海默當時也發(fā)現(xiàn)，偎依在壞死的神經(jīng)細胞周圍，存在許多小膠質(zhì)細胞。

就是說，百年前發(fā)現(xiàn)這一疾病的醫(yī)生就注意到小膠質(zhì)細胞的可能地位，但這一發(fā)現(xiàn)并沒有立刻引起后人的重視。一直到1990年代中期，才有學者將阿爾茨海默病和腦內(nèi)炎癥反應聯(lián)系起來。黑內(nèi)卡耶注意到一些流行病學資料，提示使用某些抗炎癥藥物如治療類風濕關節(jié)炎，能減少阿爾茨海默病的發(fā)生率，暗示這些抗炎藥物可能具有預防和治療老年癡呆的作用。有相關研究發(fā)現(xiàn)，患者病變腦組織小膠質(zhì)細胞數(shù)量增加，患者腦脊液內(nèi)炎癥因子水平升高。但是許多學者靠感覺認為，炎癥反應是腦組織受損傷的伴隨反應，但是黑內(nèi)卡認為這不是簡單的被動反應，而是疾病發(fā)生的根源。

小膠質(zhì)細胞和斑塊形成的關系

小膠質(zhì)細胞是炎癥和神經(jīng)退行性關系的核心。小膠質(zhì)細胞有兩種基本功能，正常情況下修剪照料神經(jīng)元突起，維持神經(jīng)元信息傳導功能。另外一個功能是免疫反應，隨時關注外來入侵和損傷現(xiàn)象。一旦腦組織內(nèi)發(fā)生微生物入侵、自身組織斑塊形成或損傷細胞碎片產(chǎn)生這樣的問題，小膠質(zhì)細胞會立刻被激活，激活的細胞會召集更多小膠質(zhì)細胞參與清理工作。小膠質(zhì)細胞內(nèi)某些蛋白質(zhì)形成一種炎癥小體，其中一種關鍵蛋白就是NLRP3。當炎癥反應和清除工作完成后，炎癥小體會自動消退。但是在阿爾茨海默病患者腦組織內(nèi)，炎癥小體持續(xù)存在并釋放炎癥分子。

2013年，炎癥和阿爾茨海默病的關系研究受到重視。黑內(nèi)卡小組在《自然》發(fā)表論文證明抑制炎癥能避免小鼠癡呆癥狀的產(chǎn)生和病理改變。《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表2篇大型基因研究論文發(fā)現(xiàn)和阿爾茨海默病關系密切的新基因版本，兩個研究都發(fā)現(xiàn)2型髓系細胞觸發(fā)受體（TREM2）和晚發(fā)性癡呆存在關聯(lián)，TREM2是小膠質(zhì)細胞膜上的功能分子。

神經(jīng)科學家首先關注炎癥的重要性，然后吸引了免疫學家，推動了一個神經(jīng)科學和免疫學交叉學科的發(fā)展。米蘭大學神經(jīng)科學家Michela Matteoli說，突然打開一扇窗，過去免疫學家從沒有考慮到這些免疫功能相關基因敲除小鼠會被用于大腦功能的研究。

為什么大腦結(jié)構維持者小膠質(zhì)細胞竟然會成為阿爾茨海默病作惡者？去年黑內(nèi)卡小組發(fā)表的論文提出種子假說，發(fā)現(xiàn)激活小膠質(zhì)細胞丟棄的殘余炎癥小體，竟成為β淀粉樣蛋白聚集的種子或核，導致腦組織斑塊的擴散。這是一個完美的瀑布效應，有毒β淀粉樣蛋白激活炎癥反應，炎癥反應促進更多有毒β淀粉樣蛋白產(chǎn)生。

黑內(nèi)卡目前與波恩大學免疫學家Eicke Latz合作，尋找一種新藥物，這種藥物能阻斷小膠質(zhì)細胞激活，但能保持其基本生理功能。Latz在美國波士頓2016年成立一家公司IFM，擁有能阻斷小膠質(zhì)細胞激活的候選化合物，該公司已經(jīng)被百時美施貴寶公司收購。Latz和黑內(nèi)卡正計劃明年開展相關臨床研究。

更多神經(jīng)免疫學家研究小膠質(zhì)細胞基本功能，尋找控制小膠質(zhì)細胞激活的新策略和藥物，治療阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病。有一些科學家認為，小膠質(zhì)細胞激活不一定都會產(chǎn)生破壞作用，某些類型的激活細胞可能會具有清除病理斑塊的正面功能。