去年日本厚生省把氫氣吸入作為臨床治療方法的消息公布后，一些氫氣醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)不斷努力，其中一個(gè)是吸入氫氣對(duì)缺血性腦卒中的治療，另一個(gè)是氫水治療帕金森病的研究，這些研究都已經(jīng)獲得比較多的研究證據(jù)，也有一些論文發(fā)表。不過(guò)厚生省發(fā)布?xì)錃馕肱R床應(yīng)用還有一個(gè)原因就是將這種方法用于心臟停跳后腦損傷，這方面日本已經(jīng)有了一些前期研究，確定了這種方法的安全性，初步提示氫氣能對(duì)心臟停跳后腦損傷有保護(hù)作用。但是要確定一種方法是否能治療某種疾病，必需有嚴(yán)格的多中心雙盲安慰劑對(duì)照臨床研究結(jié)論，這一疾病的氫氣治療效果仍然沒(méi)有這方面的證據(jù)。
過(guò)去對(duì)多中心雙盲安慰劑對(duì)照臨床的數(shù)據(jù)一般都是在臨床研究注冊(cè)機(jī)構(gòu)去找，內(nèi)容往往比較簡(jiǎn)單，具體信息則需要等試驗(yàn)完成后才能獲得。近年有一些雜志發(fā)表一些這種臨床設(shè)計(jì)的資料，《Trials》是專(zhuān)門(mén)發(fā)表這種內(nèi)容，這是非常不錯(cuò)的科研信息，可以讓大家提前了解這方面的詳細(xì)資料，值得鼓勵(lì)和表?yè)P(yáng)表?yè)P(yáng)。最近日本慶應(yīng)義塾大學(xué)急救醫(yī)學(xué)Tomoyoshi Tamura等在《Trials》上發(fā)表了他們的氫氣吸入多中心雙盲安慰劑對(duì)照研究方案。
先介紹本研究的核心內(nèi)容，臨床研究設(shè)計(jì)圖，文章其實(shí)就是圍繞這個(gè)圖展開(kāi)的。
Fig. 1 試驗(yàn)流程圖，包括如何選擇受試者，入組標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)，找360個(gè)患者，隨機(jī)平分2組，180個(gè)人吸入氫氣，對(duì)照組不吸入氫氣，其他治療全部都一樣，90天后看結(jié)果，分析氫氣吸入治療是否有效。
大腦是對(duì)缺血最敏感的器官，由于經(jīng)過(guò)全身血流中斷過(guò)程，許多心臟驟停幸存者往往會(huì)有缺血導(dǎo)致的中樞神經(jīng)損傷，也是患者死亡的重要原因。心臟驟停后腦損傷，也稱為心臟驟停后綜合癥，目前唯一有實(shí)驗(yàn)室和臨床證據(jù)支持的有效治療方法是“目標(biāo)體溫管理” (targeted temperature management,TTM)。 既然是唯一有效的方法，我們這里就詳細(xì)解釋一下。
“目標(biāo)體溫管理”本質(zhì)就是低溫療法，低溫的腦保護(hù)作用20世紀(jì)50年代后期進(jìn)行了研究和描述。但是低溫治療曾經(jīng)被遺忘了大約20年時(shí)間，后來(lái)腦保護(hù)方面沒(méi)有好辦法，才重新重視起來(lái)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,治療性低溫的神經(jīng)保護(hù)作用有以下幾種作用機(jī)制:減少腦代謝,恢復(fù)腦損傷腦組織中腦血液的平衡。降低顱內(nèi)壓。減少腦細(xì)胞凋亡的發(fā)生,特別是抑制半胱天冬酶(caspase)通路激活及和壞死。 減少乳酸和興奮性毒性化合物如谷氨酸鹽在局部的釋放,這與腦缺血時(shí)鈣穩(wěn)態(tài)的改變有關(guān)。 減少腦組織炎癥反應(yīng)和全身炎癥反應(yīng)綜合征。減少自由基的產(chǎn)生。限制腦缺血時(shí)血管和細(xì)胞膜的滲透性。
其實(shí)這些低溫腦保護(hù)機(jī)制和沒(méi)有機(jī)制差不多，因?yàn)檫@些都是腦損傷的發(fā)生機(jī)制，低溫能保護(hù)大腦，可以從這些病理生理學(xué)上體現(xiàn)出來(lái)。我們經(jīng)常說(shuō)，氫氣治療疾病缺乏具體分子機(jī)制，這種臨床上應(yīng)用的低溫療法何嘗不是沒(méi)有具體分子機(jī)制。其實(shí)低溫為什么能保護(hù)腦組織，基本邏輯是這樣的，大腦是代謝最旺盛的組織，這就決定了腦組織耐受缺血缺氧的能力最弱，如果能適當(dāng)壓制這種旺盛的代謝，就能提高耐受低氧缺血的能力，達(dá)到保護(hù)損傷的目的。低溫是一種安全有效地抑制組織代謝的工具，這幾乎就是理所當(dāng)然的道理。更粗暴的解釋?zhuān)?zhèn)能保鮮，水果可以，大腦也行。
“目標(biāo)體溫管理”本質(zhì)就是低溫療法的一種技術(shù)描述。就是為保護(hù)大腦損傷繼續(xù)發(fā)生，通過(guò)各種方法實(shí)現(xiàn)大腦組織達(dá)到個(gè)體化目標(biāo)低溫。目標(biāo)體溫管理最佳治療方案仍然沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（療法標(biāo)準(zhǔn)是很難確定的，所以別問(wèn)我氫氣療法最好的劑量），但目前認(rèn)為維持體溫在32°C和36°C之間是對(duì)心跳驟?；颊吣X損傷保護(hù)最有效的體溫。
雖然動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)有幾種藥物對(duì)心臟驟停后腦組織有害代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生有顯著抑制作用，也能緩解神經(jīng)損傷。但是不幸的是，這些藥物的臨床研究結(jié)果并不能證明有效。因此針對(duì)心跳驟?；颊吣X損傷保護(hù)的革命仍然不算成功，氫氣吸入這一種簡(jiǎn)單有效的治療方法仍然值得探索。
氫氣具有抗氧化和抗凋亡特性對(duì)多種人類(lèi)疾病具有潛在應(yīng)用前景，氫氣的醫(yī)學(xué)效應(yīng)是2007年被首次報(bào)道，此后受到廣泛的臨床和基礎(chǔ)研究學(xué)者關(guān)注，大量動(dòng)物模型和臨床疾病治療的研究結(jié)果相繼報(bào)道。氫氣除具有選擇性中和自由基的效果外，還能調(diào)節(jié)基因表達(dá)，通過(guò)影響磷脂的自由基反應(yīng)影響各種細(xì)胞信號(hào)分子。
雖然氫氣在各種動(dòng)物模型的廣泛生物學(xué)效應(yīng)具體機(jī)制尚未完全闡明，但是氫氣的轉(zhuǎn)化應(yīng)用已經(jīng)吸引了許多臨床學(xué)者的積極關(guān)注。這主要得益于氫氣的生物安全性巨大，氫氣的制備和使用及其簡(jiǎn)單，氫氣的強(qiáng)大生物組織擴(kuò)散能力等特征。有效性和安全性是藥物的底線，氫氣的有效性和安全性都有非常豐富的研究證據(jù)，真正的醫(yī)學(xué)學(xué)者都必然對(duì)氫氣醫(yī)學(xué)著迷。
前期動(dòng)物模型研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氫氣吸入能提高心臟驟停后動(dòng)物存活率，對(duì)腦組織損傷的保護(hù)作用明確。氫氣的效果與TTM相當(dāng)，但由于氫氣的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)，尤其是其多效性、強(qiáng)大擴(kuò)散能力、使用更簡(jiǎn)單、沒(méi)有明顯的副作用等，讓氫氣非常有希望成為一種新的心臟驟停后腦損傷保護(hù)的技術(shù)。最近日本學(xué)者對(duì)人類(lèi)心臟驟停后患者進(jìn)行的安全性初步研究發(fā)現(xiàn)，氫氣吸入對(duì)心臟驟?；颊呤前踩尚械?，能進(jìn)行更大規(guī)模的臨床研究。因此，在最新這一臨床試驗(yàn)中，將評(píng)估氫氣吸入對(duì)心臟驟停復(fù)蘇90天后神經(jīng)功能改善方面的臨床效果。
（一）研究設(shè)計(jì)
氫氣預(yù)防心臟驟停后腦損傷的研究，是一個(gè)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲多中心臨床研究。受試患者將按照1:1比例分成氫氣干預(yù)組或?qū)φ战M。該研究將在大約15個(gè)日本學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)實(shí)施。試驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)估院外心臟驟?；杳曰颊撸怀晒π姆螐?fù)蘇后，氫氣吸入對(duì)神經(jīng)損傷修復(fù)的效果。試驗(yàn)注冊(cè)機(jī)構(gòu)是大學(xué)醫(yī)院醫(yī)療信息網(wǎng)絡(luò)(UMIN)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(UMIN000019820)，按照臨床試驗(yàn)推薦檢查表進(jìn)行逐項(xiàng)全面核對(duì)（文章有參考核對(duì)表）。
（二）入組標(biāo)準(zhǔn)
1、年齡20-80歲；
2、假定心因性院外心臟驟停經(jīng)心肺復(fù)蘇恢復(fù)自主循環(huán)，在醫(yī)院急救室或候診室；
3、恢復(fù)自主循環(huán)后存在無(wú)意識(shí)階段（格拉斯哥昏迷指數(shù)小于8）；
4、舒張壓≥80 mmHg，可經(jīng)補(bǔ)充電解質(zhì)、升壓藥或強(qiáng)心劑達(dá)到該血壓標(biāo)準(zhǔn)；
5、患者近親簽署的知情同意書(shū)；
6、恢復(fù)自主循環(huán)后6小時(shí)內(nèi)開(kāi)始試驗(yàn)治療。
（三）排除標(biāo)準(zhǔn)
1、過(guò)去曾經(jīng)腦功能分類(lèi)量表評(píng)分3或4；
2、曾有治療限制或“不復(fù)蘇”指令；
3、創(chuàng)傷、窒息、顱內(nèi)急性主動(dòng)脈夾層破裂、晚期癌癥或中毒導(dǎo)致的心臟驟停；
4、動(dòng)脈氧飽和度< 94%，吸入50%或呼氣終末正壓PEEP也無(wú)法糾正；
5、懷孕；
6、使用體外循環(huán)；
7、研究人員認(rèn)為不適合該研究的情況。
（四）注冊(cè)或退出
研究參與者因?yàn)槭ヒ庾R(shí)無(wú)法自己提供知情同意書(shū)，試驗(yàn)參與主體無(wú)法對(duì)試驗(yàn)情況和完成過(guò)程進(jìn)行全面了解，書(shū)面知情同意將通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)研究人員和受試者近親在試驗(yàn)醫(yī)院完成。一旦受試者恢復(fù)意識(shí)能力，將被詢問(wèn)是否希望繼續(xù)參加并完成后續(xù)試驗(yàn)。受試者或其監(jiān)護(hù)人有權(quán)撤回知情同意書(shū)。來(lái)自該受試者的所有數(shù)據(jù)將被銷(xiāo)毀。受試者注冊(cè)工作由所在醫(yī)院的研究人員負(fù)責(zé)。
（五）隨機(jī)雙盲操作方法
由于氣瓶大有交通運(yùn)輸和醫(yī)院存放空間限制，研究采用配對(duì)隨機(jī)的辦法。所有氣瓶將按照1到360進(jìn)行編碼，360對(duì)氣瓶分別從配氣中心運(yùn)輸?shù)皆囼?yàn)病房。其中一半氣瓶?jī)?nèi)含有4%氫氣和96%氮?dú)?，另外一半?duì)照氣瓶有100%氮?dú)?，沒(méi)個(gè)受試者都需要用2個(gè)氣瓶。每次都運(yùn)輸4個(gè)氣瓶，其中兩個(gè)含有氫氣，另外兩個(gè)是沒(méi)有氫氣的對(duì)照?；颊呤褂媚欠N氣瓶都用計(jì)算機(jī)軟件進(jìn)行隨機(jī)抽簽（幾率50%），數(shù)據(jù)將進(jìn)入分配表。分配表將被任務(wù)管理員封存到解盲。氣瓶運(yùn)輸前成分標(biāo)簽被覆蓋，成分在現(xiàn)場(chǎng)無(wú)法被識(shí)別。這樣可以保證每個(gè)試驗(yàn)場(chǎng)所都有隨機(jī)對(duì)等的試驗(yàn)和對(duì)照受試者。
（六）研究干預(yù)
盲法氣體吸入治療從患者入住重癥監(jiān)護(hù)室開(kāi)始，持續(xù)吸入18小時(shí)。目標(biāo)溫度管理治療同時(shí)開(kāi)展。試驗(yàn)組吸入2%氫氣和一定濃度氧氣混合氣，對(duì)照組沒(méi)有氫氣，氧氣濃度同試驗(yàn)組。
（七）氫氣吸入方法（圖2）
人體氫氣吸入方法過(guò)去已經(jīng)有過(guò)介紹。采用瑞典Maquet Critical Care AB/Servo-s呼吸機(jī)，氣體供應(yīng)是氧氣和氫氣試驗(yàn)用氣進(jìn)行等比例混合，試驗(yàn)組試驗(yàn)氣含有4%氫氣96%氮?dú)猓脱鯕饣旌虾筮_(dá)到2%氫氣，48%氮?dú)夂?0%氧氣。對(duì)照組是100%氮?dú)猓脱鯕饣旌虾螳@得50%氮?dú)夂?0%氧氣。兩組除吸入氣體中氫氣不同外，其他方面如潮氣量、呼吸頻率、氧氣分壓、氣體流量全部一致。在氫氣吸入系統(tǒng)中，呼吸機(jī)排出的氣體和由病人吸入的氣體之間的體積和組成都有差異。呼吸機(jī)對(duì)這種情況默認(rèn)屬于故障，會(huì)出現(xiàn)報(bào)警提示，為克服這一問(wèn)題，試驗(yàn)呼吸機(jī)都強(qiáng)制停止了這一功能。為了保證安全，在設(shè)備中安裝額外檢測(cè)設(shè)備對(duì)呼吸機(jī)的潮汐量和氧氣濃度進(jìn)行分析。
（八）呼吸機(jī)操作
在氫氣吸入試驗(yàn)干預(yù)期間，患者通氣量根據(jù)計(jì)劃臨床標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定進(jìn)行調(diào)整。維持血氧飽和度在≥94%或氧分壓在85－150mmHg之間。呼吸目標(biāo)為動(dòng)脈血液中二氧化碳分壓35－45 mmHg之間。呼吸衰竭患者需要吸氧濃度超過(guò)50%，或需要采用PEEP，或氧飽和度無(wú)法達(dá)到94%將被排除試驗(yàn)。試驗(yàn)期間患者可以服用鎮(zhèn)靜劑(異丙酚、咪達(dá)唑侖)，鎮(zhèn)痛藥(芬太尼)或神經(jīng)肌肉阻斷劑（羅庫(kù)溴銨）。試驗(yàn)干預(yù)結(jié)束后，在ICU繼續(xù)使用呼吸機(jī)，并轉(zhuǎn)換為常規(guī)模式，并根據(jù)患者情況進(jìn)行調(diào)整。如果不必要，可停用神經(jīng)肌肉阻斷劑。
（九）目標(biāo)溫度管理
所有的受試者都接受TTM治療。使用表面或血管內(nèi)溫度控制管理設(shè)備控制目標(biāo)核心體溫為33°C－36°C之間，具體根據(jù)所在研究醫(yī)院的規(guī)定。溫度控制要盡量用最快速度實(shí)現(xiàn)目標(biāo)溫度，并維持目標(biāo)體溫24小時(shí)，患者被動(dòng)復(fù)溫到核心溫度36°C持續(xù)48小時(shí)?？刂茰囟鹊胶诵捏w溫為33°C－36°C之間均停止使用鎮(zhèn)靜藥。體溫管理后至入院7天內(nèi)采用冰袋或非甾體類(lèi)抗炎藥物控制發(fā)燒，維持體溫為37±0.5°C。心臟疾病患者使用標(biāo)準(zhǔn)治療方法。冠狀動(dòng)脈造影和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入根據(jù)臨床指南或主治醫(yī)生確定。其他診斷測(cè)試將根據(jù)需要進(jìn)行。
（十）數(shù)據(jù)收集和跟蹤
收集所有受試者的基本人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料和病史。用特定的病例報(bào)告格式采集所有患者數(shù)據(jù)。生命體征、臨床生物化學(xué)、生理和影像學(xué)測(cè)試結(jié)果將按照規(guī)定進(jìn)行整理 (圖3) 。研究會(huì)持續(xù)追蹤患者到心臟驟停后90天，生存狀態(tài)將被持續(xù)記錄。90天的神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估檢查將由試驗(yàn)所在醫(yī)院一名神經(jīng)內(nèi)或外科醫(yī)生實(shí)施。神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估數(shù)據(jù)將指定兩個(gè)不了解治療結(jié)果的神經(jīng)病學(xué)家對(duì)評(píng)估數(shù)據(jù)評(píng)估。所有數(shù)據(jù)將被慶應(yīng)義塾大學(xué)藥學(xué)院集中封存。所有受試者都將被積極治療，但腦損傷生物標(biāo)志物將不會(huì)用于治療決策。所有參與研究的中心將定期檢查數(shù)據(jù)文件，失蹤或可疑的數(shù)據(jù)將被通過(guò)查詢并得到糾正。
（十一）主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)
主要終點(diǎn)是受試者90天神經(jīng)測(cè)試評(píng)分結(jié)果，計(jì)算出格拉斯哥-匹茲堡腦功能表現(xiàn)計(jì)評(píng)分為1或2的比例。次要終點(diǎn)包括90天的存活率、生存時(shí)間、GCS評(píng)分、改良Rankin量表評(píng)分和簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)結(jié)果。院外心臟驟停幸存者認(rèn)知障礙是普遍后果，MMSE是最普遍的短暫認(rèn)知功能評(píng)估方法。用格拉斯哥昏迷評(píng)分對(duì)意識(shí)障礙進(jìn)行評(píng)分。
（十二）不良事件
心臟驟停復(fù)蘇患者本身就危在旦夕，存在全身組織缺血再灌注損傷和各種臨床并發(fā)癥，甚至?xí)劳?，這些都可以獨(dú)立存在，與氫氣治療試驗(yàn)無(wú)關(guān)。因此持久殘疾/無(wú)能或危及生命的條件不一定表明嚴(yán)重不良事件，只要是可預(yù)測(cè)的臨床狀態(tài)。目前并沒(méi)有心臟驟停復(fù)蘇患者例外不良事件規(guī)則和報(bào)告。為了充分考慮安全順利推進(jìn)研究，研究專(zhuān)門(mén)對(duì)不良事件進(jìn)行定義，并制定了報(bào)告規(guī)則。任何情況下出現(xiàn)任何新涌現(xiàn)臨床顯著惡化，包括死亡，都應(yīng)該記錄。
受試者發(fā)生任何臨床不利狀況，無(wú)論是否來(lái)自氫氣治療，都被確定為不良事件。臨床不利狀況為患者死亡、威脅生命的惡化狀況、永久或嚴(yán)重器官功能障礙、實(shí)驗(yàn)室檢查異常、癲癇發(fā)作和研究人員認(rèn)為存在重要風(fēng)險(xiǎn)的任何其他條件?？紤]到上述心臟驟停后患者的特點(diǎn)，臨床嚴(yán)重不利狀況的定義是指發(fā)生在起始干預(yù)72小時(shí)內(nèi)或隨訪期間死亡。
（十三）樣本量估計(jì)
這是統(tǒng)計(jì)學(xué)內(nèi)容，根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)和過(guò)去相關(guān)研究經(jīng)驗(yàn)，可以對(duì)治療效果進(jìn)行估計(jì)，然后根據(jù)治療效果計(jì)算獲得陽(yáng)性統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論最小受試者數(shù)量。本研究認(rèn)為氫氣對(duì)神經(jīng)損傷的改善效果為15%，考慮到低溫保護(hù)可以達(dá)到50%，從50到65%的改善比例，需要167人的樣本量，考慮到會(huì)有一部分患者的數(shù)據(jù)會(huì)無(wú)法完成，粗算需要180人能滿足研究的需要。
根據(jù)過(guò)去發(fā)表資料，研究對(duì)氫氣治療效果是基于當(dāng)前綜合急救措施效應(yīng)增加的預(yù)計(jì)，當(dāng)前對(duì)心臟驟停后腦損傷主要采用目標(biāo)體溫管理，效果大約是50%。因?yàn)闅錃忉t(yī)學(xué)臨床研究數(shù)據(jù)非常有限，本研究參考動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，估計(jì)腦損傷絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)可下降15%，也就是說(shuō)可以將目前臨床目標(biāo)體溫管理的腦保護(hù)效應(yīng)從50%提高到65%。167名患者的樣本量15%的改善能提供80％檢測(cè)有效率，利用卡方檢驗(yàn)，可以達(dá)到0.05統(tǒng)計(jì)顯著水平。根據(jù)前期預(yù)研究情況，因?yàn)殡S訪時(shí)間比較短，隨訪失敗率比較低。本研究假定有5%的隨訪失敗率，則需要180例受試者，對(duì)照組180例，總樣本量為360人。
（十四）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
所有統(tǒng)計(jì)分析，包括臨時(shí)的分析，將完全由沒(méi)有參與病人治療或評(píng)估結(jié)果的獨(dú)立統(tǒng)計(jì)人員完成。統(tǒng)計(jì)人員不了解分配代碼。統(tǒng)計(jì)人員將執(zhí)行統(tǒng)計(jì)和MMSE評(píng)分，使用曼-惠特尼秩和檢驗(yàn)，所有測(cè)試將雙尾，P< 0.05為顯著性差異，將被認(rèn)為是具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所有數(shù)據(jù)分析將用SAS9.3版。
（十五）臨時(shí)安全分析
第一個(gè)100例隨訪后90天，臨時(shí)分析將數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)確定是否繼續(xù)這項(xiàng)研究。臨時(shí)分析將統(tǒng)計(jì)將對(duì)90天內(nèi)患者死亡數(shù)量進(jìn)行分析，比較氫治療組和對(duì)照組之間的死亡率差別。每一組都用一個(gè)獨(dú)立的貝塔分布用作先驗(yàn)分布，每個(gè)組的死亡人數(shù)的后驗(yàn)分布將估計(jì)死亡率。基于上述分布，如果發(fā)現(xiàn)氫氣治療組死亡率超過(guò)對(duì)照組≥0.9875將被終止。
（十六）數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)
數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)是一個(gè)獨(dú)立的群體，組成主要有ICU患者管理經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生和1位統(tǒng)計(jì)學(xué)家，統(tǒng)計(jì)學(xué)家有經(jīng)驗(yàn)執(zhí)行、監(jiān)視和分析臨床試驗(yàn)。臨床醫(yī)生委員會(huì)成員僅限于沒(méi)有利益沖突不參加試驗(yàn)的臨床醫(yī)生。數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)負(fù)責(zé)保護(hù)受試者權(quán)益，評(píng)估分析不良事件和干預(yù)之間的可能因果關(guān)系和臨時(shí)安全分析。數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)將向研究負(fù)責(zé)人提出停止或繼續(xù)試驗(yàn)的建議
（十七）審計(jì)
審計(jì)將會(huì)外包給合同研究組織獨(dú)立調(diào)查人員和贊助商。四個(gè)機(jī)構(gòu)每年會(huì)隨機(jī)選擇，審計(jì)將按照預(yù)先確定程序執(zhí)行。
氫氣吸入臨床研究的意義
氫氣治療是心臟驟停復(fù)蘇患者一個(gè)有前途的治療方法，因?yàn)樾呐K驟停復(fù)蘇是一種非常獨(dú)特的患者群體，由于病情一般非常嚴(yán)重危機(jī)，雙盲研究比較難以開(kāi)展。HYBRID II將是第一個(gè)氫氣治療心臟驟停復(fù)蘇后腦損傷雙盲隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)氫氣對(duì)心臟驟停復(fù)蘇有治療作用，治療有效濃度從1.3%－3%不等。本研究選擇2%氫氣濃度是因?yàn)獒槍?duì)急性氧化應(yīng)激的保護(hù)作用在這個(gè)濃度更理想。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，氫氣吸入治療和目標(biāo)溫度管理能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。目標(biāo)溫度管理和氫氣治療可能存在相同的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制，也可能存在各自特殊的治療基礎(chǔ)。
雖然氫氣易燃，在室溫下與氧氣含量小于4.7%不能發(fā)生燃燒。根據(jù)熱力學(xué)第二定律，密閉系統(tǒng)內(nèi)只有熵保持不變或增加的物理過(guò)程才能自然發(fā)生。從身體內(nèi)呼出的氫氣會(huì)立刻在空氣中擴(kuò)散，不會(huì)產(chǎn)生局部積累和濃度增加的情況，因此呼吸2%的氫氣不會(huì)產(chǎn)生可能發(fā)生燃燒的情況，這滿足醫(yī)院內(nèi)的消防規(guī)定。氫氣治療劑量對(duì)生命體征沒(méi)有負(fù)面影響的報(bào)道。長(zhǎng)期持續(xù)吸入高壓氫氣曾經(jīng)用于大深度潛水試驗(yàn)，沒(méi)有關(guān)于氫氣呼吸潛水員身體健康長(zhǎng)期不利影響的任何報(bào)道。心臟驟?；杳曰颊咄ǔＰ枰獧C(jī)械通氣，因此受試者必須通過(guò)呼吸機(jī)吸入氫氣，為了滿足這一要求，研究人員專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)了一個(gè)通風(fēng)系統(tǒng)，患者可以同時(shí)吸入氧氣和氫氣(圖2)。
需要強(qiáng)調(diào)的是，金屬鉑是氫氣氧化反應(yīng)的催化劑，即使氫氣本身在4.7%以下不具有發(fā)生燃燒的條件，但在金屬鉑表面，氫氣和氧氣仍然能發(fā)生反應(yīng)。這種燃燒可以造成鉑表面溫度增加并導(dǎo)致機(jī)械故障。了解這一問(wèn)題至關(guān)重要，因?yàn)楫?dāng)前臨床可用的呼吸器大多數(shù)配備鉑熱壓力計(jì)作為流量傳感器，這樣的呼吸機(jī)不能作為氫氣吸入裝置。研究人員選擇了配備了超聲波流量傳感器(Servo-s®)呼吸機(jī)進(jìn)行氫氣吸入試驗(yàn)。前期一個(gè)小樣本試驗(yàn)已經(jīng)對(duì)這個(gè)系統(tǒng)吸入氫氣的可行性和安全性進(jìn)行了驗(yàn)證。臨床試驗(yàn)評(píng)估氫氣對(duì)心臟驟停復(fù)蘇后腦損傷保護(hù)的作用值得期待。
這一氫氣吸入系統(tǒng)仍然存在不足。氧氣濃度比較低，不超過(guò)50%；治療時(shí)間比較短，只有18小時(shí)。治療開(kāi)始時(shí)間比較晚。首先，最大氧氣濃度只有50%，因?yàn)闅錃獾獨(dú)饣旌蠚怏w占50%，這導(dǎo)致某些需要額外增加吸氧濃度的患者無(wú)法進(jìn)入試驗(yàn)。（其實(shí)氧氣和氫氣也可以進(jìn)行預(yù)先混合，只要?dú)錃獗壤怀^(guò)4%，高壓下也不會(huì)發(fā)生燃燒和爆炸，這樣可以實(shí)現(xiàn)氧氣濃度的增加，另外也可以用小流量氫氣和高濃度氧氣進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)混合，只不過(guò)技術(shù)上要求更高一些。）第二，氫氣吸入只能持續(xù)18小時(shí)。這主要是因?yàn)槿毡綢CU病房空間限制。試驗(yàn)使用的每個(gè)氣瓶提供的氣體只能夠患者使用10-12小時(shí)，每個(gè)患者最多只能用兩個(gè)氣瓶。為使所有患者治療時(shí)間一致，試驗(yàn)氣體吸入時(shí)間定為18 小時(shí)。過(guò)去沒(méi)有研究比較治療時(shí)間和效果的關(guān)系，但18小時(shí)對(duì)有些患者可能太短。第三，恢復(fù)自主循環(huán)的時(shí)間不同，這導(dǎo)致氫氣吸入治療開(kāi)始的時(shí)間不一致。由于氫氣吸入系統(tǒng)必需安裝在ICU病房，只能等待自主循環(huán)建立后進(jìn)入病房才能開(kāi)始治療。
氫氣對(duì)缺血再灌注損傷后自由基有中和作用，能減少氧化損傷，這很容易讓人認(rèn)為，在心臟驟停后自主循環(huán)建立后氫氣治療越早效果越好。然而，來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，氫氣吸入對(duì)時(shí)間并不那么敏感。獲得患者親屬接受的時(shí)間是導(dǎo)致治療延遲的最大影響因素，但這又是不得不接受的。因?yàn)楂@得患者親屬授權(quán)同意是日本政府批準(zhǔn)氫氣吸入作為一種先進(jìn)醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)的前提條件?；谏鲜鲈蚝涂尚行?，開(kāi)始?xì)錃馕胫委煏r(shí)間被限制在恢復(fù)自主循環(huán)后6小時(shí)內(nèi)。根據(jù)過(guò)去經(jīng)驗(yàn)，預(yù)計(jì)拒絕將不足以產(chǎn)生選擇性偏差。
根據(jù)先前試驗(yàn)，結(jié)合臨床指南，結(jié)合當(dāng)前臨床實(shí)踐，研究設(shè)計(jì)了具有廣泛實(shí)用的隨機(jī)試驗(yàn)入組標(biāo)準(zhǔn)。寬泛的入組標(biāo)準(zhǔn)將可以提高這個(gè)試驗(yàn)中研究結(jié)果的普遍性。
為達(dá)到真正雙盲的目的，試驗(yàn)專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)了沒(méi)有氫氣的安慰劑對(duì)照氣瓶，全部根據(jù)中央計(jì)算機(jī)隨機(jī)選擇，保證了試驗(yàn)的隨機(jī)性。對(duì)照和試驗(yàn)將按照1:1分配。所有過(guò)程只使用氣瓶編碼，避免發(fā)生混亂。試驗(yàn)設(shè)計(jì)包括監(jiān)控和審核由外部合同研究組織完成，計(jì)劃保持合規(guī)并最終獲得高質(zhì)量的證據(jù)。這個(gè)試驗(yàn)被批準(zhǔn)為一個(gè)先進(jìn)醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)，目的是將來(lái)獲得日本監(jiān)管部門(mén)厚生勞動(dòng)省批準(zhǔn)氫氣吸入作為臨床治療方法。
氫是宇宙中含量最豐富的物質(zhì)，氫氣非常便宜，對(duì)心臟驟?；颊叩谋Ｗo(hù)作用有效濃度非常低。氫氣吸入的獨(dú)特特征還包括無(wú)創(chuàng)天然，使用簡(jiǎn)單安全，沒(méi)有明顯副作用。因此，一旦氫氣的有效性被證明，氫氣對(duì)心臟驟停后患者將具有非常巨大的應(yīng)用潛力。
截至2017年10月19日，已經(jīng)有2名患者入組進(jìn)行試驗(yàn)。大約15醫(yī)療機(jī)構(gòu)正準(zhǔn)備開(kāi)始病人登記。未來(lái)三年內(nèi)將有360名患者納入研究。到2020年10月，這個(gè)試驗(yàn)完成的時(shí)候，我們一起見(jiàn)證氫氣醫(yī)學(xué)的獨(dú)特魅力。
氫力泉吸氫機(jī)采用SPE方式電解技術(shù)核心是，并采用美國(guó)杜邦117膜，鉑金鍍層?？蓪?shí)現(xiàn)99.99%以上的氫氣純度。并獲得歐盟CE國(guó)際認(rèn)證書(shū)及吸氫機(jī)的純度、流量的數(shù)據(jù)檢測(cè)報(bào)告，保證吸氫機(jī)輸出氫氣純度高、壓力穩(wěn)定、持續(xù)。
