任何人都可以把自己的工作論文上傳到SSRN上進行發(fā)布，因為沒有經(jīng)過同行評議，還不算正式學(xué)術(shù)成果。這種預(yù)發(fā)表論文對于提高傳播效率，確定作者研究優(yōu)先權(quán)有很大價值。當(dāng)然這些外在規(guī)范并不影響這個研究的真正意義。
和論文作者武藤教授聯(lián)系后確認，目前稿件仍然處于向《柳葉刀》投稿審稿階段，沒有正式發(fā)表，希望能正式接受發(fā)表。
這文章仍然符合目前氫氣醫(yī)學(xué)臨床研究的一個類似特點是，研究越來越多，但研究的規(guī)模和層次仍然不高。最新研究論文的通信作者武藤佳恭是日本的一個學(xué)術(shù)明星，可惜生物醫(yī)學(xué)并不是他的專業(yè)，為什么他開展這方面的研究，仍然是謎團。或許是因為武藤佳恭Yoshiyasu Takefuji教授來自研究氫氣非常多的日本慶應(yīng)義塾大學(xué)。文章中他談到2005年所在課題組就開展氫水抗氧化的研究，早于太田教授2年發(fā)表論文，或許是一個因素。
武藤教授曾在美國空軍從事研究工作多年，曾參與美國最先進戰(zhàn)機的研發(fā)?，F(xiàn)從事日本海自潛艇聲納技術(shù)的研發(fā)，以及正在建設(shè)的日本磁浮列車線路AI施工技術(shù)的研發(fā)。武藤教授在36歲時就被美國Case Western Reserve University聘為終身教授。武藤教授是首個提出手機上安裝微型相機的教授，是日本新干線和火車車站自動檢票識別機，素子波面補償光學(xué)裝置，JR東日本地板發(fā)電，溫泉及光熱利用的溫度差發(fā)電等的發(fā)明者，同時是日本潛艇最先進聲納技術(shù)的研發(fā)者，是人工智能領(lǐng)域的**級權(quán)威。
YoshiyasuTakefuji, PhD., Faculty of Environment and Information Studies, KeioUniversity, 5322 Endo, Fujisawa 252-0882, Japan Tel.: +81-466-47-5111; E-mail: [email protected]
放射治療是腫瘤的常規(guī)有效治療方法，但是射線對腫瘤和正常組織并沒有非常大的區(qū)別，為減少放射治療損傷正常組織，提高射線的照射精確性是基本策略。當(dāng)實體腫瘤的形狀不規(guī)則時，傳統(tǒng)的放射治療方法非常難同時區(qū)分腫瘤組織和周圍正常組織，在實施有效治療和避免損傷正常組織減少并發(fā)癥之間難以取舍。和傳統(tǒng)的放射治療不同，IMRT放射治療技術(shù)是最近開發(fā)出，結(jié)合計算機控制技術(shù)，明顯提高了照射的精確性。但是這種技術(shù)對某些多病灶轉(zhuǎn)移和腫瘤體積比較大的癌癥患者，仍然無法避免骨髓損傷。所以IMRT放射治療特別需要有減少骨髓損傷的輔助技術(shù)。為了減少晚期癌癥患者的放射治療副作用，患者會接受低壓高壓氧艙治療（有研究表明高壓氧能減少放射性骨壞死等放射損傷）。然并沒有獲得比較滿意的效果。當(dāng)射線直接作用于生物大分子如蛋白質(zhì)和核酸時，電離、激發(fā)、化學(xué)鍵斷裂和分子結(jié)構(gòu)改變都可以發(fā)生，引起生物分子被破壞，導(dǎo)致細胞組織功能異常和代謝紊亂。另一方面，射線的間接效應(yīng)也會因水被電離產(chǎn)生自由基，放射線作用水分子，可以均裂為羥基自由基和氫原子自由基。水分解產(chǎn)生的羥基自由基是氧化作用最強的自由基，能和核酸脂肪蛋白質(zhì)等各類生物分子發(fā)生反應(yīng)，并導(dǎo)致這些分子發(fā)生氧化損傷。估計65%的DNA放射損傷是因為羥基自由基引起的。因此能選擇性中和羥基自由基的物質(zhì)是具有輻射防護效果的目標(biāo)物質(zhì)。
放射線照射會引起輻射損傷，一般稱為放射性損傷。放射損傷是典型的氧化損傷，損傷基礎(chǔ)是放射線導(dǎo)致水和生物分子的電離，分子電離是產(chǎn)生自由基最常見方式，放射線會引起生物組織產(chǎn)生自由基，人體內(nèi)自由基會和氧氣發(fā)生反應(yīng)變成氧化作用的自由基，近一步會產(chǎn)氧化損傷。最經(jīng)典抗輻射手段和策略就是采用還原劑對抗氧化自由基。
一般認為氫氣的生物抗氧化作用最近被日本學(xué)者太田成男小組發(fā)現(xiàn)，這種分子能選擇性中和強活性羥基自由基和亞硝酸陰離子自由基。但是2005年，太田教授發(fā)表論文的2年前，武藤佳恭小組的Yanagihara等（作者單位是Miz公司和美國加州）報道飲用中性電解富氫水能有效中和化學(xué)氧化劑導(dǎo)致的大鼠氧化損傷，這才應(yīng)該是氫氣醫(yī)學(xué)研究的奠基性發(fā)現(xiàn)（好像沒錯）。由于氫氣分子體積小，沒有極性，氫氣非常容易在生物組織內(nèi)擴散達到目標(biāo)。氫氣對各種氧化應(yīng)激損傷相關(guān)疾病具有治療效果，在各種放射損傷動物模型中也發(fā)現(xiàn)氫氣有輻射防護效果。在人類肝癌放射治療期間飲用氫水能顯著提高患者生活質(zhì)量評分，但是一直沒有研究氫氣對癌癥放射治療造成的骨髓損傷是否具有保護效果。這一研究的目的就是確定氫氣治療對改善IMRT放療患者骨髓損傷的效應(yīng)。
研究方案細節(jié)：2015年5月到2016年11月，研究在日本東京C4診所實施。在這期間，晚期癌癥患者接受兩種不同治療方法，IMRT放療使用氫氣吸入或IMRT放療不使用氫氣吸入治療。分別為氫氣治療組和對照組。患者接受1-4周，從周1到周5每日5-20分鐘IMRT治療(Japan Accuray Inc.,Tokyo, Japan)。IMRT治療后，7名（3男4女）對照組患者接受30分鐘高壓氧治療(APF2, Air Press Co.,Ltd., Tokyo, Japan)，治療壓力為1.35atm，氧氣濃度為27%。氫氣治療組16名患者（8男8女）也在高壓氧治療室接受30分鐘5%氫氣吸入治療。氫氣是用空氣進行稀釋，用3.5%和6.5%兩種氫氣濃度氫氣吸入機并聯(lián)供氣，用兩種濃度可以通過吸入氣體中濃度分析進行調(diào)節(jié)。氫氣吸入機是miz公司的MHG-2000和MHG-2000α，均采用電解純水，氫氣濃度用空氣進行稀釋獲得?；颊卟捎帽菍?dǎo)管吸入氫氣混合氣，供氣量為4升/分鐘（這樣的供氣量，大約氫氣濃度只有供氣濃度1/3）。研究方法和資料都獲得ICVS Tokyo Clinic倫理委員會授權(quán)，所有患者都簽署了治療方法的知情同意書。這一研究2019年2月20日（事后注冊）在大學(xué)醫(yī)院醫(yī)療信息網(wǎng)(UMIN)進行注冊，登記號UMIN000035864。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IMRT聯(lián)合HCC治療可顯著降低白細胞（WBC）和血小板（PLT），紅細胞（RBC）、血紅蛋白（HGB）和紅細胞比容（HT）則無明顯降低。這個結(jié)果說明IMRT能導(dǎo)致骨髓損傷，損傷的標(biāo)志是外周血白細胞和血小板水平顯著下降，下降程度是和治療前患者的正常水平對比，白細胞下降大約85%（只有15%），血小板下降65%。相比之下，氫氣治療能顯著減輕白細胞和血小板水平，其中白細胞從14.5%增加到61.2%，血小板從33.7%增加到75.2%(圖)。氫氣治療和未治療兩組間IMRT聯(lián)合HCC治療的抗腫瘤作用無差異。
研究結(jié)果表明，氫氣吸入療法能顯著減輕IMRT輻射所致的骨髓損傷，同時不影響IMRT輻射的抗腫瘤作用。這些結(jié)果表明，氫氣治療將是減少癌癥患者IMRT骨髓損傷的一種策略。
IMRT是一種新型放射療法，可減少放射治療副作用，但是對多發(fā)或巨大腫瘤患者仍然存在骨髓損傷的問題。最新研究檢測了氫氣吸入這種選擇性抗氧化物質(zhì)對晚期癌癥患者IMRT治療骨髓損傷的預(yù)防效果。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)氫氣吸入聯(lián)合高壓氧治療能明顯緩解放療導(dǎo)致的白細胞和血小板減少，且不影響放療的抗腫瘤治療效果。這是首次關(guān)于氫氣治療對IMRT治療骨髓損傷保護的研究。這一發(fā)現(xiàn)將給使用氫氣輔助IMRT治療緩解骨髓損傷的臨床應(yīng)用提供**和效應(yīng)等基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。
氫氣的輻射保護作用有許多研究，包括非細胞系統(tǒng)和各種器官層次的研究。Chuai等使用非細胞系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，氫氣能減少對水輻射和芬頓反應(yīng)產(chǎn)生的羥基自由基。Yang等發(fā)現(xiàn)氫氣培養(yǎng)基預(yù)處理能減少人類淋巴細胞AHH-1羥基自由基水平。在小鼠放射損傷模型中發(fā)現(xiàn)輻射主要導(dǎo)致白細胞和血小板下降，但不影響紅細胞和血紅蛋白水平。腹腔注射氫氣生理鹽水能顯著提高白細胞和血小板數(shù)量。研究還發(fā)現(xiàn)氫氣能降低輻射誘導(dǎo)的小鼠胸腺和脾臟細胞凋亡。這些報道提示氫氣能直接中和輻射誘導(dǎo)的羥基自由基，也能通過中和自由基間接降低輻射誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、細胞凋亡和炎癥反應(yīng)。
最新這一研究中，氫氣聯(lián)合高壓氧治療不會影響IMRT的對人類患者**癥效果。因為兩種的治療反應(yīng)比例沒有差別。這也符合Kang等的報道，該報道發(fā)現(xiàn)飲用氫水能降低肝癌患者放射治療導(dǎo)致的氧化應(yīng)激和生活質(zhì)量評分下降，且不影響癌癥治療效果。這些結(jié)果提示，氫氣輻射防護效果可能不僅僅是通過中和羥基自由基這么單純，也可能是通過**體內(nèi)內(nèi)源性抗氧化**癥系統(tǒng)，中和羥基自由基減少炎癥反應(yīng)損傷。
氫力泉吸氫機采用SPE方式電解技術(shù)核心是，并采用美國杜邦117膜，鉑金鍍層?？蓪崿F(xiàn)99.99%以上的氫氣純度。并獲得歐盟CE國際認證書及吸氫機的純度、流量的數(shù)據(jù)檢測報告，保證吸氫機輸出氫氣純度高、壓力穩(wěn)定、持續(xù)。
高壓氧治療一般是將患者放置于2個大氣壓的密閉艙內(nèi)，給患者吸入**的純氧，有一些不確定性風(fēng)險（原文如此說，是對高壓氧不熟悉造成），使用低壓1.35個大氣壓進行治療則可以非常**。高壓氧治療能緩解晚期癌癥的一些癥狀。根據(jù)亨利定律，患者接受了1.35個大氣壓加壓，氫氣和氧氣的分壓都需要相應(yīng)換算。在一項補充試驗中， 6名患者接受IMRT治療后，然后患者接受6.5%氫氣吸入30分鐘的治療。治療時間為2周，但沒有使用高壓氧。吸入氣體也是使用氫氣和空氣混合，每分鐘供氣4升。氫氣吸入使使用兩個6.5%氫氣機并聯(lián)（說明機器供氣量是2升/分鐘）。血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)氫氣吸入能顯著提高白細胞和血小板的水平，這和現(xiàn)在文章中報道的結(jié)果是一致的，這也說明這個結(jié)果是可重復(fù)的。而且沒有使用高壓氧，說明單獨使用氫氣就可以產(chǎn)生這樣的效果，不過文章中對照組就使用高壓氧沒有這樣的效果。
6.5%氫氣治療不影響IMRT的治療效果，這一初步試驗結(jié)果提示吸入更高濃度的氫氣可能會有更好骨髓保護效果。雖然氫氣濃度超過4%可發(fā)生爆炸是眾所周知的，但是最近試驗發(fā)現(xiàn)氫氣濃度低于10%是**的，且也有其他文獻支持（數(shù)據(jù)十分重要，重點關(guān)注）。這樣的話6.5%就是非常合適的臨床使用濃度了，符合方便、有效和**的臨床要求。
現(xiàn)在的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氫氣吸入能改善IMRT放射治療造成的癌癥患者骨髓損傷。研究說明氫氣吸入治療無論是否同時使用高壓氧都能緩解放療造成的骨髓損傷。能顯著提高降低的白細胞和血小板數(shù)量，且不會影響放射治療的抗腫瘤效果。雖然需要進一步研究氫氣緩解放療骨髓損傷的具體分子機制，這種新的氫氣吸入療法在骨髓輻射保護方面的價值將具有很大應(yīng)用潛力。
