最新研究發(fā)現(xiàn)，血腦屏障破壞可能是老年癡呆早期過程。這一發(fā)現(xiàn)不僅對于早期診斷有價值，也給調(diào)節(jié)這種疾病提供了新思路。我們注意到，基因的變化是基礎(chǔ)，但是并沒有辦法從基因角度進行調(diào)節(jié)。但是起源于基因變化的組織損傷，這里就是血腦屏障的破壞，仍然是通過炎癥反應，所以這個研究支持控制炎癥反應可作為延緩老年癡呆產(chǎn)生的重要抓手。
氫氣作為一種安全的可長期使用的預防疾病的手段，作為預防這種因為炎癥導致的血腦屏障破壞，是值得期待，也最容易獲得驗證的手段。過去日本學者有研究發(fā)現(xiàn)，APOE4攜帶者如果飲用氫水，發(fā)生認知障礙會有明顯延遲。而飲用氫水只有1年，氫水的氫氣濃度也不太高。如果我們才有更高劑量的氫氣用法，例如更高濃度的氫水或吸入氫氣，對于延緩老年癡呆的發(fā)生，則更有希望有更強的效果。
氫氣適用于老年性癡呆的臨床研究
最著名的阿爾茨海默病特征病理現(xiàn)象是錯誤折疊的β淀粉樣蛋白和τ蛋白。但是越來越多研究注意到，Aβ和τ可能并不是故事的全部，血腦屏障的改變也成為早期神經(jīng)退行性疾病的標志。腦血腦屏障破壞程度與個人認知功能障礙程度有關(guān)，這在足球和拳擊運動導致的慢性腦外傷有比較系統(tǒng)研究?，F(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)，認知障礙和腦血腦屏障破壞存在相關(guān)性，可否作為阿爾茨海默病的診斷依據(jù)？
導致腦血腦屏障破壞的原因還不得而知。Montagne等在《自然》雜志上撰文指出，阿爾茨海默病的主要遺傳風險因素，載脂蛋白E4與血腦屏障的破壞有關(guān)。
載脂蛋白E (APOE)基因在大腦中編碼載脂蛋白APOE。APOE主要有三種類型:APOE2、APOE3和APOE4。人攜帶兩個APOE拷貝，它們可能是相同類型，也可能是不同類型。與常見APOE3類型相比，APOE4可顯著增加患老年癡呆癥風險。攜帶一種APOE4患病風險增加到4倍，攜帶兩種APOE4患病風險15倍。攜帶APOE4的阿爾茨海默病患者比沒有這一基因的患者出現(xiàn)癥狀時間更早。
在認知健康者腦脊液中發(fā)現(xiàn)血漿中的蛋白質(zhì)，這些人攜帶APOE4，隨后患上了阿爾茨海默病。這些血漿蛋白質(zhì)可能是通過血腦屏障泄露的，表明在認知能力下降前，血腦屏障完整性就喪失了。
小鼠模型和死于阿爾茨海默病人的腦中獲得的證據(jù)表明，血腦屏障破壞是由位于大腦毛細血管壁上周細胞退化引起。周細胞可通過阻止血管內(nèi)皮細胞間連接破壞保護血腦屏障。
阿爾茨海默病早期，是否ApoE4參與破壞血腦屏障，或與Aβ和τ共同調(diào)控這一過程。蒙塔尼等著手探索這一疑問。使用一種動態(tài)對比增強磁共振成像的技術(shù)，研究認知健康或輕度認知障礙的血腦屏障健康狀況。并根據(jù)APOE狀態(tài)進行分組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，攜帶一份或兩份APOE4拷貝者，認知健康者海馬體和海馬旁回往往存在血腦屏障破壞。輕度認知下降的APOE4攜帶者，血腦屏障破壞情況更為嚴重。
值得注意的是，海馬和海馬旁回的這種血腦屏障破壞，是早于神經(jīng)退化開始表現(xiàn)的更早期事件;血腦屏障泄漏獨立于Aβ和τ積累。與APOE4攜帶者不同的是，認知健康的APOE3血腦屏障是完整，即使出現(xiàn)認知下降的患者，血腦屏障破壞程度也相對APOE4攜帶者較小。
隨后對產(chǎn)生這種表現(xiàn)的分子基礎(chǔ)進行研究，利用周細胞損傷生物標志物血小板源生長因子受體β(sPDGFRβ)，發(fā)現(xiàn)APOE4攜帶者腦脊液有高水平sPDGFRβ。攜帶APOE4高水平sPDGFRβ獨立于Aβ和τ改變。
然后探索周細胞受傷機制。重點研究了嗜環(huán)蛋白A (CypA)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9 (MMP9)，這兩種蛋白是apoe4驅(qū)動的周細胞損傷和血腦屏障分解的炎癥通路一部分。輕度認知障礙APOE4攜帶者腦脊液中CypA和MMP9的水平高于認知功能正常的APOE4攜帶者和認知功能異常APOE3攜帶者。
最后，在體外從表達APOE3或APOE4的人類誘導多能干細胞中產(chǎn)生周細胞。進一步驗證了周細胞分泌的ApoE4可激活CypA-MMP9通路，導致細胞死亡。因此，周細胞和內(nèi)皮細胞的損傷都可能導致血腦屏障滲漏(圖)。
