氫分子（hydrogen molecule，H2）無色無味，是分子量最小的氣體分子，具有抗炎、抗氧化、抗細(xì)胞凋亡等生物學(xué)效應(yīng)，被譽為新型醫(yī)學(xué)氣體分子［1］。1948年，Bjurstedt等［2］將氫氣用于潛水領(lǐng)域中減壓病的治療，但其治療效應(yīng)似乎多歸因于氫氣在高壓環(huán)境中的惰性原理［3］。1975年，Dole等［4］利用高壓氫治療小鼠皮膚鱗狀細(xì)胞惡性腫瘤，初步證實了氫氣的生物學(xué)效應(yīng)。Ohsawa等［5］于2007年證明，氫氣可以通過選擇性清除羥基自由基發(fā)揮抗氧化特性，這為氫氣的生物學(xué)效應(yīng)提出了合理假說。目前氫分子生物學(xué)醫(yī)學(xué)蓬勃發(fā)展，已有大量研究證實了氫分子在臨床試驗中的防治效果。本研究對氫分子應(yīng)用于疾病治療的臨床試驗效果進(jìn)行綜述（圖1），以期為更廣泛、深入的氫分子生物醫(yī)學(xué)理論研究及轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供參考。
急性缺血性腦卒中是指因腦部血液供應(yīng)障礙所導(dǎo)致的局限性腦組織的缺血性壞死。Ono等［6-8］證實了急性缺血性腦卒中患者在依達(dá)拉奉基礎(chǔ)上加用靜脈注射富氫溶液治療1周后，其核磁共振成象指數(shù)改善效果更顯著，隨后該團(tuán)隊利用氣相色譜法對分子氫安全性及機體相關(guān)生理參數(shù)進(jìn)行測定，并根據(jù)測定結(jié)果設(shè)計完成了一項隨機對照研究，結(jié)果表明連續(xù)吸入3%氫氣在改善患者氧飽和度的同時，能使其腦梗死部位發(fā)生的病理變化更輕、恢復(fù)更快；Nagatani等［9］給予該患者靜脈注射富氫溶液，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氫分子安全性能高，副作用??；歲鼎立等［10］給予急性缺血性腦卒中患者3%的氫氣，發(fā)現(xiàn)其可抑制患者腦梗死后的炎癥反應(yīng)，并改善患者神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)，提高生活能力。
新生兒缺氧缺血性腦病是新生兒急性死亡的主要原因之一，Yang等［11］給予該病患兒5 mL/kg的富氫水持續(xù)干預(yù)，患兒血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase， NSE）、白介素-6（interleukin-6， IL-6）及腫瘤壞死因子- α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）水平顯著降低，這與之前研究結(jié)果［12］一致；漆楠楠等［13］也采用同樣方法對缺氧缺血性腦病患兒進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)加用富氫水比單用常規(guī)治療可以縮短患兒意識、肌張力、原始反射等的臨床恢復(fù)時間。
帕金森綜合征（Parkinson’s disease， PD）是臨床常見的神經(jīng)退行性疾病。Yoritaka等［16］研究發(fā)現(xiàn)富氫水干預(yù)可改善PD患者統(tǒng)一帕金森病評分量表（unified parkinson’s disease rating scale， UPDRS）評分，然而隨后其2項臨床試驗并未得出與之一致的結(jié)論［17-18］；Hirayama等［19］研究結(jié)果表明，低濃度氫氣雖然對UPDRS評分無影響，但會使患者氧化應(yīng)激標(biāo)志物尿8-羥基脫氧鳥苷（8-hydroxy-2 deoxyguanosine， 8-OHDG）水平增加；Hong等［20］對18例PD患者光生物調(diào)節(jié)合并富氫水干預(yù)2周，其UPDRS評分從第1周開始顯著下降，并在停止治療1周后仍有療效；王曉英等［21］研究發(fā)現(xiàn)同樣效果，富氫水干預(yù)PD患者3個月其UPDRS評分降低，同時患者日常生活能力有所改善。
術(shù)后譫妄（postoperative delirium， POD）和術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction， POCD）是患者經(jīng)歷外科手術(shù)后常出現(xiàn)的精神紊亂狀態(tài)。王如意等［24］研究發(fā)現(xiàn)，吸入氫氧混合氣的骨科老年患者術(shù)后POCD的發(fā)生率降低；劉剛［25］、杜建［26］的研究均表明，氫氧混合氣干預(yù)可使髖部骨折老年患者術(shù)后IL-6濃度明顯降低，超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）活性明顯增強；Lin等［27］對要接受非心臟、非神經(jīng)外科擇期手術(shù)的老年患者預(yù)防性吸入氫氣，結(jié)果對照組發(fā)生POD的概率是吸氫組的2倍。
糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝性疾病，包括1型糖尿病（diabetes mellitus type 1， T1DM）和2型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2， T2DM）。Kajiyama等［30］對T2DM患者和糖耐量受損患者研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)攝入富氫水可以降低患者血清脂質(zhì)含量，且超過一半的糖耐量受損患者在飲用富氫水后口服葡萄糖耐量試驗正?；籘amasawa等［31］驗證了T1DM患者就餐前服用單劑量阿卡波糖后腸道產(chǎn)生的氫氣可抑制患者外周血IL-2β mRNA表達(dá)；周曉等［32］給予T2DM患者富氫水飲用，發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平明顯降低；Asada等［33］發(fā)現(xiàn)攝入富氫水能改善多種糖尿病相關(guān)標(biāo)志物和全身性DNA氧化損傷；Ogawa等［34］發(fā)現(xiàn)富氫水能夠降低與患者密切相關(guān)的乳酸水平。
代謝綜合征是指人體蛋白質(zhì)、脂肪等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂導(dǎo)致的疾病狀態(tài)。Nakao等［35］對患有潛在代謝綜合征患者進(jìn)行富氫水干預(yù)，結(jié)果其血清SOD水平增加，尿液中的脂質(zhì)過氧化物硫代巴比妥酸反應(yīng)物減少；Song等［36］同樣驗證了氫具有預(yù)防潛在代謝綜合征的作用，富氫水可改善患者血清總膽固醇和低密度脂蛋白水平，該試驗還發(fā)現(xiàn)血清HDL顯示出較強的促進(jìn)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運子A1介導(dǎo)的膽固醇外排能力［37］；Korovljev等［38］研究表明，富氫水干預(yù)可顯著降低患者的體脂百分比及手臂脂肪指數(shù)，甚至對患者的空腹血清胰島素水平也表現(xiàn)出改善作用；LeBaron等［39］研究表明，高濃度富氫水可顯著降低患者血液中的膽固醇和葡萄糖水平，改善炎癥和氧化還原相關(guān)生物標(biāo)志物水平。
高尿酸血癥患者常常伴隨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石、尿酸結(jié)石等癥狀。鄭延松等［43］發(fā)現(xiàn)富氫水可改善患者尿酸水平。
研究者還對氫干預(yù)慢性乙型肝炎、膀胱炎、牙周炎及強直性脊柱炎患者進(jìn)行了相關(guān)研究。Xia等［49］研究表明，富氫水干預(yù)可改善慢性乙型肝炎患者的肝功能及氧化應(yīng)激水平；Matsumoto等［50］發(fā)現(xiàn)，補充富氫水在改善部分間質(zhì)性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征患者的膀胱疼痛評分方面非常有效；Azuma等［51］證明了富氫水飲用可提高牙周炎患者血清總抗氧化能力水平，并改善其在探測袋深度和臨床附著水平方面的效果；于盈盈等［52］在藥物治療基礎(chǔ)上對強直性脊柱炎患者加用富氫水飲用，患者在臨床活動度評分、疲勞、脊柱痛、局限性壓痛等方面均有改善。
慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease， COPD）是臨床常見呼吸系統(tǒng)疾病。王現(xiàn)生等［53］驗證了氫干預(yù)可降低COPD急性加重期患者的血液血紅蛋白水平，并改善患者的腎功能及肌肉組織代謝狀態(tài)，但長期使用似乎會對患者的營養(yǎng)狀態(tài)造成一定的損害；Wang等［54］發(fā)現(xiàn)吸入氫氣可減輕哮喘和COPD患者氣道的炎癥狀態(tài)，包括血液單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein-1， MCP-1）、IL-4和IL-6水平；Zheng等［55］的研究表明，氫氧混合氣吸入對COPD急性發(fā)作階段的呼吸困難、咳嗽和咳痰等相關(guān)評分有顯著改善作用，但這與陳明海等［56］研究結(jié)果完全相反；王鳳立等［57］發(fā)現(xiàn)，高濃度氫氣吸入可降低高齡COPD患者Toll樣受體4、髓樣分化因子88及下游炎性因子水平；宋展等［58］研究發(fā)現(xiàn)，吸入氮氧氫混合氣體或氮氧混合氣體均可改善患者肺功能指標(biāo)及內(nèi)循環(huán)功能，但前者整體效果更優(yōu)。
研究者還對氫干預(yù)急性紅斑性皮膚病、痤瘡、高原皮膚病及慢性傷口進(jìn)行了研究。Ono等［68］發(fā)現(xiàn)，富氫生理鹽水可顯著改善急性紅斑性皮膚病患者的皮膚紅斑相關(guān)臨床表現(xiàn)，且對機體生理生化指標(biāo)無任何不良影響；Chilicka等［69］研究表明，給予痤瘡女性局部氫純化干預(yù)，患者局部皮脂水平降低，痤瘡癥狀明顯減輕；李鴻昌等［70］研究發(fā)現(xiàn)，高原官兵皮膚病患者在接受常規(guī)治療聯(lián)合氫水浴后，其血清IF-6、TNF-α、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein， CRP）等炎癥因子水平降低，氧化應(yīng)激反應(yīng)得以改善，且皮膚病的復(fù)發(fā)率明顯降低；田孝苗［71］研究發(fā)現(xiàn)，氫水浴可使慢性傷口患者的傷口縮小，且傷口細(xì)菌轉(zhuǎn)陰率有所提高，疼痛評分明顯下降。
肺癌是對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率均較高。Chen等［72］報告了肺癌顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的女性患者經(jīng)氫氧混合氣干預(yù)后，多數(shù)腦轉(zhuǎn)移灶消失，腦積水量減少，后續(xù)試驗驗證了氫氧混合氣可降低晚期非小細(xì)胞肺癌患者化療藥物引起的相關(guān)不良事件，且對激活患者NK細(xì)胞以及多種免疫T細(xì)胞有積極作用［73-74］；Akagi等［75］研究發(fā)現(xiàn)氫氣干預(yù)可延長接受納武利尤單抗治療的肺癌患者的生存周期，氫氣或許可以通過增加線粒體輔酶Q10來增強藥物治療的臨床療效。
放療及化療為惡性腫瘤患者常見的治療手段，但治療后卻常常伴隨疲勞、消化道不良反應(yīng)、肝腎損傷以及脫發(fā)等副作用，增加患者痛苦。
心血管疾病的種類眾多，極易引發(fā)患者身體不適，甚至導(dǎo)致患者死亡。Tamura等［89-90］發(fā)現(xiàn)吸入2%氫氣可使心臟驟停后昏迷患者氧化應(yīng)激標(biāo)志物減少但炎癥細(xì)胞因子水平保持不變，而在合并敗血癥的患者中氧化應(yīng)激水平略有升高，炎癥水平卻降低；Katsumata等［91］研究表明，ST段抬高型心肌梗死的患者在接受氫氧干預(yù)后，其左心室發(fā)生逆轉(zhuǎn)重塑；陳麗等［92］的試驗則證明，富氫水干預(yù)改善了頸動脈粥樣硬化患者的頸動脈內(nèi)-中膜厚度，并降低了患者的血脂水平；王子成等［93］發(fā)現(xiàn)氫氣能顯著降低擇期全麻下冠狀動脈旁路移植術(shù)患者血漿中IL-6的水平，對心肌的損傷起到一定的保護(hù)作用；Si等［94］給予不穩(wěn)定型心絞痛患者富氫水飲用后，顯著降低了其血清TC、LDL和載脂蛋白B水平，并緩解了患者的心絞痛癥狀；Danilova等［95］研究發(fā)現(xiàn)，氫氣吸入可減少心臟瓣膜患者術(shù)后氧化應(yīng)激的表現(xiàn)；Kuo等［96］報告了患有冠狀動脈瘤的川崎病患者在接受氫氧混合氣干預(yù)后，其動脈瘤完全消退且肝腎功能恢復(fù)正常的案例；Liu等［97］的試驗表明，低流量氫氧混合氣吸入對中老年高血壓患者具有一定的降壓效果，且年齡較大人群降壓效果更明顯；Deryugina等［98］在給予心臟瓣膜缺損患者氫氣干預(yù)后，其在術(shù)后的心肌收縮功能指標(biāo)及紅細(xì)胞功能狀態(tài)顯著改善。
血液透析和腹膜透析可以幫助患者排出體內(nèi)多余的水分和代謝廢物，是腎衰竭等疾病的常用治療方式。Huang等［99］把電解還原水應(yīng)用于終末期腎病患者的血液透析中發(fā)現(xiàn)，氫治療可以顯著減少患者血清的相關(guān)氧化、炎癥標(biāo)志物水平；Nakayama等［100-101］將含氫的透析溶液應(yīng)用于透析患者治療，發(fā)現(xiàn)患者透析前后收縮壓明顯下降，髓過氧化物酶和MCP-1水平顯著降低，在增加透析液中氫含量后，患者透析相關(guān)參數(shù)并無臨床差異，但其每日抗高血壓藥物劑量及疲勞和瘙癢癥狀得以緩解［102］，當(dāng)用含氫腹膜透析液代替標(biāo)準(zhǔn)腹膜透析液后，患者間皮再生能力增強［103］，患者在長期接受氫透析后服用降壓藥顯著減少［104］；Terawaki等［105］發(fā)現(xiàn)氫透析患者流出液中還原白蛋白的平均比例及血清還原白蛋白水平顯著增高，患者出口血清中可逆氧化白蛋白的平均比例顯著低于入口血清［106］，隨后其又報告了持續(xù)非臥床腹膜透析患者在經(jīng)富氫透析液的血液透析及富氫水腹腔灌洗后，患者腹膜硬化癥狀和相關(guān)實驗室指標(biāo)均得到改善的病例［107］；不同于以往研究對腹膜透析患者的氫干預(yù)手段，周琪等［108］給予腹膜透析患者氫氣吸入后患者超濾功能得以改善，同時減少了腹膜血管的新生。
Ito等［115］發(fā)現(xiàn)，富氫水對進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥患者的肌肉組織炎癥有抑制作用，改善線粒體肌病患者線粒體功能，還可緩解肌無力和易疲勞的癥狀；Lucas等［116］報告了打印機氣體過敏的慢性疲勞綜合征患者經(jīng)富氫水干預(yù)后，其慢性疲勞表現(xiàn)消失，肌肉強度、運動功能明顯恢復(fù)，睡眠質(zhì)量明顯提高的病例；Qian等［117］報告了富氫水飲用合并糖皮質(zhì)激素治療慢性移植物抗宿主病患者后，其臨床癥狀逐漸緩解，并在后續(xù)的臨床試驗中驗證了氫對慢性移植物抗宿主病患者的安全性及有效性［118］；Franceschelli等［119］研究表明，氫干預(yù)聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑改善了胃食管反流病患者細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)；袁玉青等［120］給予混合痔外剝內(nèi)扎術(shù)后肛緣水腫患者富氫水坐浴及富氫水飲用，發(fā)現(xiàn)患者在不同時間點肛緣水腫評分優(yōu)于治療前，且整體臨床療效優(yōu)于硫酸鎂坐浴后濕敷治療的患者。
大量的氫分子生物醫(yī)學(xué)臨床試驗已經(jīng)初步證明了氫干預(yù)人群的有效性及安全性，但仍存在較多問題。比如，目前的研究多集中在小樣本試驗，大規(guī)模、多中心、隨機雙盲對照試驗數(shù)量仍然較少；已經(jīng)開展的臨床試驗對氫干預(yù)的最優(yōu)方式、最優(yōu)劑量及最優(yōu)時間等研究尚淺；氫發(fā)揮治療效果的根本機制仍需進(jìn)一步深入研究。期待更多高質(zhì)量的氫分子生物醫(yī)學(xué)臨床試驗的出現(xiàn)。
本文引獻(xiàn)于：
江雪, 劉伯言, 吳逢霖, 薛雅卓, 秦樹存.
JIANG Xue, LIU Boyan, WU Fenglin, XUE Yazhuo, QIN Shucun.
