2017年《自然》雜志曾經(jīng)發(fā)表一篇麻省理工學(xué)院神經(jīng)科學(xué)家的研究論文，證明采用簡(jiǎn)單40赫茲閃光刺激視網(wǎng)膜，可以改善阿爾茨海默病。2019年該團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》發(fā)表論文，證明不僅用光，使用40赫茲的聲音刺激聽覺，而且聯(lián)合光聲能產(chǎn)生更好的效果，由于這些方法的非創(chuàng)傷性，使這種方法的應(yīng)用前景巨大，值得大家關(guān)注。
首先是這些科學(xué)家如何想到這個(gè)思路?阿爾茨海默病發(fā)生的病理機(jī)制目前并不十分清楚，但兩種蛋白質(zhì)和這種疾病的發(fā)展關(guān)系非常密切，一種是β淀粉樣蛋白(Aβ)在腦組織沉積，另一種是陶蛋白。采用基因工程方法，科學(xué)家可以利用這些研究建立出動(dòng)物疾病模型，用于阿爾茨海默病發(fā)表機(jī)理和尋找新藥物的研究。麻省理工學(xué)院在研究這些疾病模型過程中，對(duì)腦電圖的改變進(jìn)行了系統(tǒng)觀察，腦電圖是腦內(nèi)神經(jīng)元之間電活動(dòng)的整體表現(xiàn)，根據(jù)頻率可分成多種類型，其中一種類型被稱為γ節(jié)律(30-90赫茲)，一般是大腦在清醒狀態(tài)關(guān)注某個(gè)物體的表現(xiàn)。過去有研究發(fā)現(xiàn)，許多疾病都出現(xiàn)γ節(jié)律異常，阿爾茨海默病也出現(xiàn)這種現(xiàn)象。這里就出現(xiàn)一個(gè)科學(xué)問題，這種γ節(jié)律異常是不是造成阿爾茨海默病的原因，認(rèn)真研究發(fā)現(xiàn)，在疾病典型癥狀出現(xiàn)前，這種異常節(jié)律就會(huì)出現(xiàn)，提示這是一種早期表現(xiàn)，可能是產(chǎn)生病變的基礎(chǔ)而不是后果。既然如此，上點(diǎn)技術(shù)人工誘導(dǎo)出這種節(jié)律能不能糾正疾病的發(fā)展，科學(xué)家利用光遺傳學(xué)技術(shù)，對(duì)多個(gè)神經(jīng)元進(jìn)行接近γ節(jié)律，結(jié)果發(fā)現(xiàn)40赫茲刺激頻率可以重建這種節(jié)律。對(duì)海馬組織用這種刺激1小時(shí)后，發(fā)現(xiàn)這里的Aβ蛋白含量竟然下降50%。而且這些效應(yīng)存在頻率特異性，40赫茲最有效。
光遺傳學(xué)作為研究技術(shù)，是一流的方法。但用于人類疾病改善并不現(xiàn)實(shí)。科學(xué)家根據(jù)光刺激頻率這個(gè)聯(lián)想到這樣一種方法，能不能用光刺激視網(wǎng)膜來實(shí)現(xiàn)同樣的目的，這就不需要基因工程和打開顱骨了。于是就測(cè)試用閃光刺激視網(wǎng)膜，結(jié)果發(fā)現(xiàn)能讓小鼠的視皮層產(chǎn)生同樣的預(yù)防效果。如果不是刺激視網(wǎng)膜，而是直接用光線閃爍照射會(huì)不會(huì)也能產(chǎn)生效果。將動(dòng)物進(jìn)行1小時(shí)的40赫茲光閃爍視覺刺激，和無光刺激和非40赫茲光刺激動(dòng)物相比，這種刺激能讓患病小鼠大腦視皮層的Aβ蛋白下降50%。目的實(shí)現(xiàn)了，光照改善阿爾茨海默病有效。
你一定發(fā)現(xiàn)，光照刺激產(chǎn)生的效應(yīng)在視覺皮層，但是阿爾茨海默病是整個(gè)大腦都可發(fā)生病變，如何解決其他部位的問題。沿著這樣的思路，這個(gè)團(tuán)隊(duì)最近在《細(xì)胞》發(fā)表的研究論文則重點(diǎn)研究了利用聽覺刺激的效果。感覺刺激主要引起中樞特定皮層的效應(yīng)，如果能把聲光刺激聯(lián)合起來是否可以產(chǎn)生加強(qiáng)效果。理論如此，研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)確實(shí)如此。據(jù)說這個(gè)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)成立了Cognito Therapeutics公司開發(fā)這種技術(shù)，也向FDA申請(qǐng)開展人體研究，希望能早日實(shí)現(xiàn)目標(biāo)。
按照這個(gè)邏輯，只進(jìn)行聲光刺激也不能解決整個(gè)大腦的病變。還應(yīng)該有更多類型的刺激才可能更有效。如采用特定頻率搖擺來刺激前庭器官，這樣是否能引起方位中樞的改善效果。不久前曾經(jīng)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，搖擺床能促進(jìn)睡眠，這應(yīng)該是類似的邏輯。也可以采用嗅覺甚至溫度和痛覺刺激，甚至肌肉的節(jié)律運(yùn)動(dòng)，都有可能產(chǎn)生幫助大腦清掃垃圾蛋白的效果。比較容易實(shí)現(xiàn)的是采用電刺激的方法，任何類型的神經(jīng)都可以進(jìn)行電刺激。從應(yīng)用技術(shù)層面，40赫茲的光線人的眼睛是很難察覺的，我們可以對(duì)家庭內(nèi)光源甚至電腦屏幕進(jìn)行相應(yīng)改造，把電腦屏幕變成改善阿爾茨海默病的工具，這樣就可以一邊上網(wǎng)沖浪同時(shí)改善疾病了。也可以設(shè)計(jì)出更多具有類似功能如眼鏡等產(chǎn)品。聽覺刺激也可以通過背景音樂等方式實(shí)現(xiàn)，要知道40赫茲是非常低的頻率，已經(jīng)接近人耳最小分辨頻率20赫茲。
2017年《自然》和2019年《細(xì)胞》的論文，在機(jī)制方面的研究并沒有非常高深，不過就是從動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶行為，到腦內(nèi)基本的病理改變，包括小膠質(zhì)細(xì)胞激活等系列改變，都屬于利用成熟的證據(jù)來驗(yàn)證和說明這種聲光刺激產(chǎn)生改善效果在分子和細(xì)胞層面也同樣符合而已。甚至對(duì)外界聲光刺激引起腦內(nèi)節(jié)律的本質(zhì)都沒有準(zhǔn)確回答，對(duì)這種誘導(dǎo)節(jié)律如何產(chǎn)生了改善效果的分子機(jī)制并沒有給出具體的答案。全部的研究亮點(diǎn)就是這種非損傷刺激的潛在改善應(yīng)用價(jià)值，這對(duì)于目前仍然沒有藥物可用的阿爾茨海默病臨床改善提供了一個(gè)可能，這非常有新聞性和應(yīng)用前景，是非常值得發(fā)表的文章。但這樣的有突發(fā)奇想的思路，在研究設(shè)計(jì)上非常簡(jiǎn)單直接，非常值得學(xué)習(xí)。繼續(xù)聯(lián)想，利用這種聲光刺激，是不是可以作為改善睡眠和提高記憶力的手段，至少可以申請(qǐng)一下專利。
這也給氫氣醫(yī)學(xué)研究有很大啟發(fā)，只要能產(chǎn)生理想的改善效果，例如阿爾茨海默病這種無藥可用的疾病，氫氣的研究也可以利用這種研究模式，從細(xì)胞、組織炎癥改變、氧化分子和行為學(xué)等角度，提供全面的證據(jù)，雖然不一定能進(jìn)入《細(xì)胞》的法眼，但等大雅之堂也不在話下。核心要求是效果好，有意思。當(dāng)然能把背后的分子基礎(chǔ)弄清楚就更好了。
1)Brain wave stimulation may improve Alzheimer's symptoms 2)Multi-sensory Gamma Stimulation Ameliorates Alzheimer’s-Associated Pathology and Improves Cognition
