多發(fā)性硬化分為早期復發(fā)緩解型和后期進展型，早期病理主要是免疫系統(tǒng)攻擊和破壞神經(jīng)組織內(nèi)白質(zhì)，后期進展型則是灰質(zhì)神經(jīng)元被破壞。對早期階段的研究比較充分，但缺乏進展期的動物模型。最近科學家在這方面取得了一定進展，給這一疾病的研究帶來了新的希望。我們過去的研究發(fā)現(xiàn)氫氣能改善多發(fā)性硬化，但對進展期效果如何沒有研究，這一研究也給氫氣改善多發(fā)性硬化的臨床前研究提供了新思路。
 

氫氣對多發(fā)性硬化的作用，值得重視。雖然這種疾病在中國的發(fā)病率不高，但這種疾病代表一類疾病，就是自身免疫性疾病。這種疾病的特點就是免疫系統(tǒng)攻擊和破壞身體自身的組織細胞，導致?lián)p傷組織的功能破壞。我們都比較熟悉的類風濕、系統(tǒng)紅斑狼瘡、1型糖尿病、甲亢、肌無力等都屬于這種類型。氫氣對這類疾病的效應是基于氫氣緩解炎癥的作用，但并不能從根本上消除免疫紊亂的病因，所以氫氣這里不能算是對因改善，這需要大家認清。
 

多發(fā)性硬化癥是一種中樞神經(jīng)自身免疫性疾病，存在遺傳因素。其典型特征是神經(jīng)系統(tǒng)被免疫系統(tǒng)攻擊，導致神經(jīng)組織損傷并引起感覺和運動等各種癥狀。動物模型可模擬多發(fā)性硬化的早期病理過程，這種過程的特點是復發(fā)緩解型。隨著病情發(fā)展，多發(fā)性硬化癥的神經(jīng)組織病變越來越嚴重，但疾病發(fā)展趨勢存在很大多樣性或未知性。對后期的病理發(fā)展進行深入探究，有助于開發(fā)出圍繞病理原因的針對性改善方法。2019年2月《自然》發(fā)表Lodygin等的研究論文就是針對多發(fā)性硬化晚期病變開展的研究。(給過去開展多發(fā)性硬化的同學提供了研究思路，應該對該病不同階段開展研究，才能獲得更全面的研究數(shù)據(jù))該研究使用大鼠模型和多發(fā)性硬化癥的人血液樣本，確定了免疫細胞攻擊患者灰質(zhì)內(nèi)神經(jīng)元細胞的細節(jié)。
 

該病所謂多發(fā)性包括空間和時間多發(fā)性?？臻g多發(fā)性是指病變部位的多發(fā)，時間多發(fā)性是指緩解-復發(fā)的病程。一般患者是在早期緩解-復發(fā)階段被診斷，此時患者表現(xiàn)出周期性發(fā)作。大量研究證據(jù)表明，緩解復發(fā)的根源是免疫細胞產(chǎn)生的組織炎癥反應。參與攻擊神經(jīng)纖維組成的神經(jīng)髓鞘組織，或腦白質(zhì)的免疫細胞包括T細胞和巨噬細胞(圖)。神經(jīng)髓鞘是包繞在神經(jīng)軸突周圍的酯類和蛋白，結(jié)構(gòu)主要來自少突膠質(zhì)細胞。代表性小鼠疾病模型又叫實驗性自身免疫性腦脊髓炎，給這種病理過程提供了大量研究數(shù)據(jù)。
 

圖.免疫細胞和多發(fā)性硬化
 

a髓鞘是保護神經(jīng)軸突的重要結(jié)構(gòu)。T細胞能特異性識別并破壞髓鞘是多發(fā)性硬化早期復發(fā)緩解期的典型病理生理改變。B Lodygin等發(fā)現(xiàn)一種新的能攻擊大腦神經(jīng)元β-突觸核蛋白的T細胞，這種病理過程是進展型多發(fā)性硬化的病理基礎(chǔ)。
 

緩解-復發(fā)型多發(fā)性硬化經(jīng)常會導致病情進展，病情進展加重時患者病情不再緩解，往往伴隨大腦灰質(zhì)內(nèi)神經(jīng)元大量丟失?；屹|(zhì)主要包括神經(jīng)元細胞體，含有細胞核。免疫抑制劑改善緩解復發(fā)型多發(fā)性硬化能幫助減少進入進展期的可能，但對這種轉(zhuǎn)換背后的具體機制并不清楚。
 

多發(fā)性硬化患者腦白質(zhì)和灰質(zhì)損傷可能是不同類型的炎癥反應過程，尤其可能是負責攻擊的免疫細胞不一樣。免疫攻擊過程中，免疫炎癥細胞浸潤到損傷區(qū)域的驅(qū)動因素是很關(guān)鍵的問題。Lodygin等使用大鼠模型比較了進入髓鞘和灰質(zhì)神經(jīng)細胞體的不同T細胞類型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，進入灰質(zhì)的T細胞識別的蛋白質(zhì)是β-突觸核蛋白，這也可能是自身免疫反應攻擊的目標分子。
 

曾經(jīng)有人認為，免疫炎癥細胞浸潤目的的差別也是基于各種炎癥因子受體表達的不同。但最新研究作者發(fā)現(xiàn)，T細胞特異性和浸潤目標的差別主要是因為目標蛋白差異，而并不是炎癥因子受體不同。髓鞘反應T細胞主要分布在大鼠腦內(nèi)髓鞘，在損傷的灰質(zhì)比較少見。相反能識別β-突觸核蛋白的T細胞主要分布在灰質(zhì)，會導致灰質(zhì)損傷，這些細胞釋放細胞因子誘導神經(jīng)元損傷和支持神經(jīng)元的周圍星形膠質(zhì)細胞損傷?；屹|(zhì)損傷往往是持續(xù)性，代表多發(fā)性硬化的神經(jīng)退行性損傷過程，這種情況也見于其他神經(jīng)元損傷為特征的神經(jīng)退行性疾病如帕金森病。
 

確定了多發(fā)性硬化過程中與灰質(zhì)損傷關(guān)聯(lián)的T細胞，Lodygin等的研究提供了研究進展型多發(fā)性硬化的一種方法。這是非常有價值的，因為理解靶向灰質(zhì)神經(jīng)元的分子，會不同于導致白質(zhì)損傷，這對于尋找糾正這種疾病病理過程的藥物分子十分有價值。
 

動物實驗結(jié)果往往不一定能轉(zhuǎn)化為人類，因為人和動物存在不同。該研究因此分析了健康人和多發(fā)性硬化患者外周血液內(nèi)兩類T淋巴細胞的水平，發(fā)現(xiàn)復發(fā)緩解多發(fā)性硬化患者血液內(nèi)髓鞘反應T細胞多于健康人，而進展型多發(fā)性硬化患者血液內(nèi)有更多β-突觸核蛋白反應T細胞，且病程越長這種細胞比例越高。這提示β-突觸核蛋白屬于晚期自身免疫反應目標分子，這可能是因為抗原決定簇擴散現(xiàn)象，在疾病開始階段免疫攻擊分子，因多樣化免疫反應攻擊其他蛋白。這提示人類也存在類似的病理基礎(chǔ)。
 

通常在復發(fā)緩解多發(fā)性硬化觀察到白質(zhì)和灰質(zhì)損傷程度的不同比例，這可能反映了T細胞對不同蛋白分子的識別。使用磁共振成像參考不同的損傷部位能對兩類不同類型的T細胞進行區(qū)分。分析灰質(zhì)損傷特異性T細胞對理解進展型多發(fā)性硬化，尋找新的改善方法有很大幫助。
 

研究人員確定了β-突觸核蛋白是導致T細胞攻擊神經(jīng)元的目標分子，這一發(fā)現(xiàn)很有意思，因為帕金森病就是T細胞攻擊了其同家族的α-突觸核蛋白。α-和β-突觸核蛋白存在于神經(jīng)組織突觸連接部位，與細胞膜脂結(jié)合，具有類似調(diào)節(jié)細胞內(nèi)吞功能。同為突觸核蛋白家族，都成為免疫細胞攻擊的目標，提示這些灰質(zhì)蛋白可能在慢性炎癥相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病發(fā)揮重要作用。也可能多發(fā)性硬化和帕金森病存在類似的病理基礎(chǔ)。
 

將來研究突觸核蛋白反應T細胞，包括分析免疫改善后這些細胞的功能和數(shù)量改變，以及在其他神經(jīng)疾病病理過程中的作用，可能有助于尋找導致多發(fā)性硬化等神經(jīng)退行性疾病背后的基礎(chǔ)。
 

《自然》題目：β-Synuclein-reactive T cells induce autoimmune CNS grey matter degeneration