氫氣醫(yī)學(xué)目前仍然處于早期階段，仍然面臨許多人不理解甚至有誤解的問題。為推動氫氣醫(yī)學(xué)長遠(yuǎn)健康發(fā)展，需要從事基礎(chǔ)臨床醫(yī)學(xué)研究的同行一起共同努力，給氫氣改善疾病提供更明確更全面的臨床證據(jù)，循證醫(yī)學(xué)最重要的就是重視高質(zhì)量的臨床證據(jù)，也是當(dāng)今醫(yī)學(xué)的潮流。
從事氫氣醫(yī)學(xué)的學(xué)者很多，有基礎(chǔ)也有臨床，但真正將氫氣作為疾病改善手段的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和學(xué)者并不多，廣州復(fù)大腫瘤醫(yī)院在這方面走在國際前列，這非常令人感到欣慰。氫氣作為腫瘤改善的一種輔助療法，對提高患者生存質(zhì)量，對一些患者預(yù)后產(chǎn)生神奇效應(yīng)，認(rèn)真總結(jié)和積累這些臨床數(shù)據(jù)，對于推動氫氣醫(yī)學(xué)臨床研究具有很重要的價值。
復(fù)大醫(yī)院徐克成先生最近寫的系列文章，是這方面工作的典范。為了滿足廣大讀者要求，氫思語感謝獲得復(fù)大醫(yī)院授權(quán)轉(zhuǎn)發(fā)。
徐先生第一篇文章就接受了臺灣著名傳奇人物傅達(dá)仁身患胰腺癌，已經(jīng)計劃到瑞士安樂死，結(jié)果因為吸入氫氣驚人從死神手上滑了回來，這故事足夠傳奇，但氫氣的傳奇故事太多太多，希望讀者仔細(xì)認(rèn)真閱讀。
第二篇文章介紹了一位惡性肺癌患者，在實施放射化療的同時進(jìn)行氫氣吸入，短短2月癌癥驚人失蹤，手術(shù)后也沒有尋找到癌細(xì)胞蹤影。但也不是所有癌癥患者都會因為吸入氫氣治愈，一些晚期患者只能獲得緩解疼痛，改善生活質(zhì)量的效果。
第三篇文章中介紹了2例效果不太理想的情況，但患者家屬普遍對這種效果表示理解。當(dāng)今癌癥改善領(lǐng)域非常重要的一個方面，就是對那些基本沒有積極改善意義的晚期患者，給予足夠多的尊重，盡量減少痛苦，提高生活質(zhì)量是最重要的方法。
第四篇介紹的曾先生是非常晚期的巨大肝癌患者，雖然進(jìn)行了多次介入改善，但改善效果非常好，非常有可能是吸入氫氣的因素，希望曾先生繼續(xù)努力，獲得更圓滿的效果，徹底戰(zhàn)勝病魔痊愈。
第五篇文章介紹了一位塵肺患者的神奇效應(yīng)，學(xué)醫(yī)學(xué)的我對塵肺這種疾病有一種天然恐懼感，主要是感到這種疾病幾乎沒有任何藥物可對抗。
利用這個機(jī)會，我談?wù)剼錃飧纳品卫w維化的問題，這方面已經(jīng)有一些相關(guān)研究報導(dǎo)，結(jié)果提示氫氣具有抗肺纖維化的作用。例如日本學(xué)者曾經(jīng)報道氫水能對抗放射性肺損傷纖維化，也有復(fù)旦大學(xué)和河北醫(yī)科大學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，氫氣對抽煙引起的肺損傷有改善效果。但是，也有研究失敗的經(jīng)歷，我們和上海某著名醫(yī)院開展的纖維化吸入氫氣改善，預(yù)實驗階段就遭遇滑鐵盧，沒有獲得有效的證據(jù)，后來這個項目放棄了。不過這方面研究會繼續(xù)進(jìn)行，我們需要認(rèn)真了解氫氣到底對那些疾病效果更好，對那些疾病效果不理想，需要知道是否存在不適合使用氫氣的疾病，這些問題都是需要我們認(rèn)真思考和探討的。
傳播氫氣醫(yī)學(xué)，功德無量，
人人獲得氫氣醫(yī)學(xué)健康，是氫醫(yī)學(xué)的宏愿。
氫分子與健康的故事：氫氣“護(hù)”肺
“神奇響應(yīng)者”
2個多月前，在氫體驗中心，見到一位84歲老人曾先生。他中等身材，有點駝背，飽經(jīng)風(fēng)霜的臉上爬滿了皺紋，留下了深深的歲月痕跡。兩只深陷的眼睛，看上去倒還有神。他沉默著，靜靜地坐在椅子上。我上前與他握手，他看著我，顯得有些靦腆，說：“我每天都到這里來吸氫。他們對我可好呢!”他指了指一旁的服務(wù)女士。
陪同曾先生的他的兒子告訴我們：他的爸爸是個苦難人，當(dāng)了幾十年煤礦工人。臺灣的煤礦，通風(fēng)設(shè)施差，雖在2000年這些礦井全部關(guān)閉了，卻留下上萬名疾病纏身的礦工，幾乎都生了“塵肺”。曾先生的塵肺最嚴(yán)重，幾乎每年都要進(jìn)幾次醫(yī)院。
“去年那次住院，差點‘走’了。”曾先生兒子說，“后來吸氫，才有了今天。”他有些激動了，拿出曾先生的胸部X片。
曾先生的X線胸片：兩肺布滿斑塊狀不均質(zhì)陰影，提示肺炎癥和纖維化
我看了曾先生的胸片。片子拍的質(zhì)量不太好，但清楚顯示兩肺上中下三個肺區(qū)有大小不等斑塊狀影，以右側(cè)中下肺區(qū)為多，密集度3級，可診斷為三期塵肺(Ⅲ)。曾先生兒子說：“這是近期拍的片子，以前的要嚴(yán)重得多，兩肺都是班班塊塊，好嚇人!”
作者為曾先生檢查， 沒有聽到肺部啰音
曾先生去年住院時，已經(jīng)上氣接不了下氣，不能平臥，心跳140-160次，嘴唇發(fā)紫，即使吸入高濃度氧，血氧飽和度僅有90。醫(yī)生診斷為“心肺衰竭”，下了“病危告知”。
“那時，我們家屬已經(jīng)不抱多大希望了。痛心的是爸爸一輩子受苦，沒有享到福，就這么離開了，心里不甘。”曾先生兒子說。
終究同種同族，兩岸分開快70年，風(fēng)俗還是一個樣：老人去世希望留在家中。曾先生被家屬接出醫(yī)院。在朋友介紹下，來到“氫體驗中心”吸氫。純水在直流電和少量食品級催化劑作用下發(fā)生電解反應(yīng)，產(chǎn)生氫氣和氧氣，分別從陰極和陽極溢出。吸入氣體包括34%的氧和64%的氫。
臨床上有一種患者對某種改善能產(chǎn)生神奇效應(yīng)，被稱為“神奇響應(yīng)者”。美國2009年曾開展一項臨床試驗：45例晚期膀胱癌患者接受一種新靶向藥伊維莫司，43例均無效果，僅有兩例的腫瘤縮小，其中一位患者叫沙倫，68歲，腫瘤幾乎完全消失，停藥一年后，腫瘤徹底消失了。她成了名人，被譽(yù)為“神奇響應(yīng)者”。美國前總統(tǒng)卡特對免疫改善也屬于這種情況。
曾先生就是一個“神奇響應(yīng)者”。不過他“響應(yīng)”的不是某一種藥物，而是最普通的氫氣。吸入氫氧氣后，氣喘表現(xiàn)改善了，心率降下了，肺部病變穩(wěn)定了。
我很高興，一方面是看到曾先生的“神奇響應(yīng)”，另一方面似乎為我們增添了一個改善武器。在我們醫(yī)院里，經(jīng)?？吹揭恍┗熕幬锵嚓P(guān)性肺損害患者，一般用類固醇激素，但效果有限，副作用還特別大。吸氫，是否可以作為這些肺疾病的替代改善手段?
慘痛的印尼患者
我在不久前出版的《踐行中國式控癌》一書中，曾記載了一位印尼患者的痛苦經(jīng)歷——
男性，51歲，2015年8月當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為右肺癌并雙肺、骨多發(fā)轉(zhuǎn)移，病理為腺癌，基因EGFR19外顯子突變。予以培美曲塞-卡鉑聯(lián)合化療，每3周為一個周期，共6周期。腫瘤進(jìn)展，改口服易瑞沙改善了3月，不見好轉(zhuǎn)，改特羅凱改善，2個月 。腫瘤繼續(xù)進(jìn)展，停特羅凱，改口服AZD9291(奧斯替尼)(第三代EGFR突變體抑制劑)。2016年8月20日因呼吸困難，急診住入我院。檢查發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大，壓迫氣管，予以氣管切開;CT顯示雙側(cè)肺彌漫性磨玻璃狀伴網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影，考慮靶向藥所致的間質(zhì)性肺炎合并肺部感染。予以抗感染、甲強(qiáng)龍等對癥處理，癥狀稍改善，但仍無法脫離呼吸機(jī)。
患者激動地拉住我的手，讓護(hù)士用棉簽封住氣管套管口，憋著氣，斷續(xù)地一個字一個字地說：“謝謝。我想活下去 ……”。我強(qiáng)裝輕松，唯一能做的似乎就是幾句“安慰”——一個醫(yī)者最心痛的無奈。
傳統(tǒng)癌癥改善手段導(dǎo)致的毒副作用，是臨床醫(yī)生的痛點之一。癌癥之所以難治，主要是目前用于全身控制的藥物，無論是化療藥還是分子靶向藥，對于多數(shù)癌癥，一是有效率低，維持療效不持久，二是副作用大，殺了癌細(xì)胞，也對機(jī)體造成“二次傷害”。這位印尼患者，接受了當(dāng)今最先進(jìn)的三代靶向藥物改善，不但沒有“響應(yīng)”，反而引起了間質(zhì)性肺炎，一種致命性肺損害。
在癌癥改善中，化療藥物引起的肺損害發(fā)生率為0.03%~3%，各類抗腫瘤藥物在臨床試驗和臨床應(yīng)用中幾乎均有誘發(fā)肺損害的報道，如早期用于肺癌的博來霉素、烷化劑，近年應(yīng)用的吉西他濱、紫杉醇等藥物。博來霉素誘發(fā)的肺損傷發(fā)生率為6%~10%。一項研究顯示，在141例接受博來霉素聯(lián)合方案改善的霍奇金淋巴瘤患者中，肺損害的發(fā)生率達(dá)18%，其中24%的患者因此死亡。
靶向藥也能引起肺損害(見表)。在84家機(jī)構(gòu)、1976例接受吉非替尼改善的非小細(xì)胞性肺癌患者中，有70例(3.5%)發(fā)生間質(zhì)性肺炎， 31例(1.6%)死亡，所有患者均有胸部放療史。男性、吸煙史和既往合并間質(zhì)性肺炎者較易發(fā)生。有人統(tǒng)計日本以外地區(qū)接受吉非替尼改善的92821例患者，間質(zhì)性肺病變的總發(fā)生率約為0.28%;而在日本地區(qū)接受吉非替尼改善的65527例患者中，發(fā)生率約為1.7%。
不僅化療和分子靶向藥，連被譽(yù)為“里程碑式改善”的免疫改善，如PD1/PDL1為代表的免疫檢查點抑制劑也會引起肺損傷。
說來也巧，今天上午看門診，一位肝癌術(shù)后轉(zhuǎn)移患者PDL1 陽性。看來他有經(jīng)濟(jì)能力，我建議他用Opdivo 或Keytruda，可他拒絕了，說副作用太大。我遇到過一些患者應(yīng)用這類藥物后出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要是皮疹和腹瀉，尚未見到威脅生命者。
中午我回到辦公室，打開電腦，赫然看到一篇新近發(fā)表于著名期刊《柳葉刀》的文章，題目是“愈來愈多報告免疫檢查點抑制劑合并致命性心肌炎”，報告101例患者的詳細(xì)資料，作者警告：“目前沒有有效改善手段，死亡率高達(dá)46%”。
難道這位肝癌患者看過這篇文章?我想：真要向患者學(xué)習(xí)!更巧的是，專家在評述《柳葉刀》這篇文章時，提到這類藥有5種嚴(yán)重并發(fā)癥，其中有“免疫性肝炎”，還有“免疫性肺炎”。
醫(yī)生用藥，真是如履薄冰!
急性間質(zhì)性肺炎是抗癌藥最嚴(yán)重肺并發(fā)癥，屬于彌漫性肺間質(zhì)疾病，預(yù)后兇險，死亡率高達(dá)72%。前述印尼患者最后在醫(yī)院去世了，慘痛的是，他不是死于肺癌，而是死于靶向藥的并發(fā)癥間質(zhì)性肺炎(見下圖)，十分可惜。
該圖顯示靶向藥引起的急性間質(zhì)性肺炎。胸部CT顯示雙肺彌漫性不均質(zhì)性磨玻璃樣陰影，沒有明顯的腫塊。可見輕度網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。
自由基和肺損害
化療和靶向藥物所致的肺損害機(jī)制不明，可能由于藥物直接損傷肺泡Ⅰ型和Ⅱ型上皮。此過程中有過氧化自由基參與。
人體細(xì)胞的生命大分子，如果失去一個或一個以上電子，其所含電子不再成雙配對，成為游離的分子、離子、原子或原子團(tuán)，即自由基。主要的自由基包括活性氧(ROS)和活性氮(RNS)(見下表)。
自由基的產(chǎn)生包括內(nèi)源性，屬生理性，是氧化磷酸化過程中必須的信號傳導(dǎo)物質(zhì);也可外源性，是由外界因素如吸煙、毒素、污染、過度運動、輻射、藥物等誘導(dǎo)生成?；熕幒头肿影邢蛩帲纱龠M(jìn)體內(nèi)產(chǎn)生自由基。
自由基一般迅速從體內(nèi)清除。體內(nèi)有對抗自由基氧化作用的抗氧化防御機(jī)制，與氧化作用保持平衡。如果自由基過量產(chǎn)生，或/和抗氧化機(jī)制不足，則可以與DNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、碳水化合物起化學(xué)反應(yīng)，破壞生命分子，引起細(xì)胞損害(見下圖)。
實驗室檢測到化療后氧自由基的增加。自由基激活炎癥細(xì)胞和免疫細(xì)胞，形成對肺的連續(xù)性損害。在藥物性肺損傷時，自由基能促使支氣管-肺泡上皮細(xì)胞凋亡。上皮細(xì)胞喪失導(dǎo)致肺泡基底膜破壞，進(jìn)而引起細(xì)胞外基質(zhì)即肺間質(zhì)損傷(見圖)。
該圖顯示氧自由基可通過多種途徑，包括破壞不同基因之間平衡、干擾特殊蛋白酶和損傷DNA，促使肺泡上皮細(xì)胞凋亡，從而引起肺炎癥和肺纖維化。p38MARK 表示p38有絲分裂原激活蛋白激酶，Smade 表示一種針對特殊基因的物質(zhì)，F(xiàn)asL 表示Fas配體，F(xiàn)as 表示凋亡介導(dǎo)性表面抗原，F(xiàn)ADD表示Fas相關(guān)性死亡域，BAX 表示BCL-2相關(guān)蛋白，BCL-2 表示B細(xì)胞淋巴瘤
三個動物實驗
氫能否對藥物性肺損傷有改善作用?我們看三個動物實驗——
第一個實驗：研究吸氫對實驗性急性肺損傷的作用。采用氣管內(nèi)灌注脂多糖(LPS)造成急性肺損傷。64 只小鼠，隨機(jī)分成4組，每組16只，分別為對照組(PBS)、對照組+吸氫(PBS+H2)、氣管內(nèi)灌注脂多糖(LPS)組和灌注脂多糖+吸氫組(LPS+H2)。吸氫均在實驗開始后1和6小時時進(jìn)行，時間1小時。所有接受脂多糖氣管內(nèi)灌注的鼠，均發(fā)生急性肺損傷。但在加上吸氫的動物組，肺損傷輕微，表現(xiàn)為肺泡上皮凋亡減少，肺內(nèi)中性粒細(xì)胞聚集和炎癥減輕，一些促炎性細(xì)胞因子例如腫瘤壞死因子、巨嗜細(xì)胞炎癥蛋白以及白介素1、6，均減低。給鼠腹腔內(nèi)注射含有氫氣的生理鹽水，也有類似效果(文章發(fā)表于Shock 2012年37卷5期)。
該圖顯示LPS灌注的小鼠肺泡上皮凋亡嚴(yán)重(LPS)，而在吸氫的實驗性肺損傷小鼠肺上皮凋亡明顯減輕(LPS+H2)。A是肺組織學(xué)改變，B顯示凋亡指數(shù)，可見LPS組最高，加上吸氫后，指數(shù)下降。PBS 系對照組
第二個實驗：研究飲氫水對實驗性肺損害的作用。實驗采用百草枯(PQ)誘導(dǎo)大鼠急性肺損傷。共采用40只成年小鼠，隨機(jī)分成4組：對照組、氫水組、PQ 組和PQ+氫水組。對照組和氫水組鼠分別飲純水和氫水，PQ組和PQ+氫水組鼠接受腹腔內(nèi)注射PQ，然后分別飲純水和氫水72小時。氫水內(nèi)氫氣濃度為0.4mM，鼠血液內(nèi)氫濃度應(yīng)達(dá)到5μM。72小時后殺死動物，解剖。
實驗顯示，在PQ+氫水組，肺損傷明顯輕于PQ組，表現(xiàn)為胸腔滲液較少，氣道分泌物內(nèi)蛋白質(zhì)含量和細(xì)胞數(shù)少，肺組織學(xué)改變也明顯輕于PQ組;在給予氫水的動物肺水腫較輕，反映細(xì)胞脂質(zhì)過氧化和氧化損傷的指標(biāo)，也明顯低于未飲氫水的實驗組。作者還測定了細(xì)胞凋亡指數(shù)，發(fā)現(xiàn)氫水組肺上皮凋亡明顯減少(文章見于J Biomed Biotechnol 2011年)。
該圖顯示小鼠肺組織學(xué)改變。A和B顯示對照組和單純飲氫水組，肺泡及其間質(zhì)正常，但在給予氫水的PQ組(D)，則肺組織學(xué)改變則與PQ組(C)有明顯差別。在PQ組，可見顯著肺出血、水腫、肺泡間隙增厚、充滿炎癥細(xì)胞和纖維素沉著(C)，而在給予氫水的PQ組，則肺損傷明顯減少(D)。
該實驗又測定肺丙二醛(MDA)。丙二醛是膜脂過氧化重要的產(chǎn)物之一,測定MDA可了解自由基過氧化程度。與對照組和HW組相比，PQ組和PQ + HW組的肺MDA水平增加，然而，PQ + HW組MDA顯著低于PQ 組，說明氫氣可減少過氧化，起抗氧化作用(下圖)。
該圖顯示各組動物肺組織中的MDA含量，PQ組最高，PQ + HW組的水平較低(*與對照相比;與PQ組相比)，提示氫水能降低肺MDA水平。Control指對照組，動物僅飲純水;HW組指動物飲氫水;PQ組指百草枯致急性肺損傷動物;HW+PQ組指急性肺損傷動物飲氫水
第三份實驗檢測了吸氫對吸煙引起的慢性阻塞性肺病(COPD)鼠模型的作用。24只小鼠隨機(jī)分成5組：對照組、COPD組、低氫組、中氫組和高氫組。除對照組，其他各組均吸煙4個月，形成類COPD模型。吸氫的鼠分成低、中、高氫三組，吸入的氫濃度分別為2%、22%和41.6%，每天吸氫2小時，4個月，系與吸煙同時進(jìn)行。
結(jié)果顯示，吸氫明顯減少支氣管肺泡灌洗液內(nèi)炎癥細(xì)胞數(shù)、a腫瘤壞死因子、基質(zhì)金屬蛋白酶-12、半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-8以及白介素6、17和23的表達(dá)，但是提高金屬蛋白酶-1組織抑制劑。實驗還證明，吸氫可改善肺病理、肺功能和心血管功能，降低右心室肥厚指數(shù)。吸入22%和41.6%氫氣比吸入2%氫氣顯示更好的結(jié)果(文章見于Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2017年)。
該圖顯示吸氫對慢性阻塞性肺病小鼠的肺組織學(xué)的影響，右3張照片顯示吸氫組，肺改變均較COPD(左2)組為輕，尤其在吸入中高濃度氫氣的小鼠(肺組織染色HE ×400).
氫氣“護(hù)”肺
曾先生的經(jīng)歷和上述三份實驗，結(jié)合文獻(xiàn)，高度提示：氫氣能“護(hù)”肺，具有改善和預(yù)防肺損傷的作用。氫氣護(hù)肺的特點有：
第一，氫氣擴(kuò)散能力強(qiáng)。氫氣分子量小，很容易透過生物膜，進(jìn)入細(xì)胞漿、線粒體和細(xì)胞核內(nèi)。肺是最接近外環(huán)境的器官，氫氣更易進(jìn)入肺;
第二，氫氣選擇性抗氧化作用。氫分子能選擇性與自由基氫氧根和過氧亞硝基起反應(yīng)，而不減少其他與細(xì)胞信號傳導(dǎo)相關(guān)的活性氧(如H2O2)，因此不會影響機(jī)體內(nèi)正常代謝氧化-還原反應(yīng)，也不會影響肺本身的氣體交換作用;
第三，氫氣生物相容性強(qiáng)。氫分子的組織相容性高于其他抗氧化劑，這對肺這樣很嬌嫩的組織，尤為重要，不會危害肺組織;
第四，氫氣特別安全;
第五，肺血流豐富。無論是吸入，還是注射含有氫氣的溶液，氫氣均可迅速透過肺組織進(jìn)入全身，這對改善機(jī)體全身狀態(tài)極有幫助;
第六，氫氣濃度高，作用可能更強(qiáng)。
