介紹幾種安全有效、可在臨床應(yīng)用的不同給藥途徑,包括外源性氫氣制備方法(氫包直接浸泡法以及氫包試管浸濕法);靜滴用富氫水制備法(電解水浸泡注射0.9%氯化鈉注射液以及氫包浸泡注射用);吸入用氫氣制備方法(電解水產(chǎn)氫混合空氣法)。
 

氫氣是一種無色、無味、無毒和無嗅的氣體。人體內(nèi)存有一定數(shù)量的氫氣，主要是由腸道厭氧菌產(chǎn)生的，臨床上通過檢測呼吸氣體中氫氣水平來診斷乳糖不耐受和菌群紊亂。氫氣一直被認(rèn)為是生理惰性氣體，長期以來一直被生物學(xué)和醫(yī)學(xué)界所忽視，在過去，氫氣僅用于潛水醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。最近的研究發(fā)現(xiàn)，氫氣可以選擇性的和羥自由基反應(yīng)，氫氣分子小，一個(gè)比較明顯的特點(diǎn)就是具有強(qiáng)大的穿透性，可以非常容易地進(jìn)人細(xì)胞內(nèi)，如細(xì)胞核和線粒體等任何部位。氫分子能輕易地穿過生物膜發(fā)揮其抗氧化能力，以上特點(diǎn)決定了氫分子在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。
 

許多研究表明，氫分子對于機(jī)體氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、凋亡、脂代謝等方面有益處，已經(jīng)在臨床中廣泛應(yīng)用。但是，目前一些醫(yī)院在應(yīng)用氫氣改善時(shí)，并沒有充分考慮到氫氣及其產(chǎn)氫設(shè)備的安全性。臨床上常用的攝氫途徑有3 種：飲用富氫水、靜滴用富氫水或吸人用氫氣。結(jié)合文獻(xiàn)和實(shí)踐，我們總結(jié)了較常用的5種不同給藥途徑的外源性氫氣制備方法，這些制備方法設(shè)計(jì)安全、簡便，以供相關(guān)學(xué)者借鑒。富氫飲用水或富氫0.9%氯化鈉注射液中氫氣的濃度采用ppm(mg/L, weight/volume) 表示。吸人用氫氣的濃度采用%I(volume/volume)表示。
 

1 氫包直接浸泡法

用一個(gè)500ml的抗壓聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET) 瓶。產(chǎn)氫劑共0.65g,由鋁粉和氫氧化鈣按重量76: 24比例混合而成。產(chǎn)氫劑用氣體滲透膜或無紡布包成一小包。包好的產(chǎn)氫劑直接放人裝水的PET瓶內(nèi)。產(chǎn)氫劑化學(xué)反應(yīng)式如下：

2A1+Ca(0H)2+6 H20=Ca[A1(0H)4]2+3H2

產(chǎn)氫劑包直接放人瓶中，加人500毫升水，蓋緊瓶蓋。產(chǎn)氫反應(yīng)不斷生成的氫氣由氣體滲透膜透人水中。在這過程中，產(chǎn)氫劑和水反應(yīng)，但不會(huì)混人飲用的水中。在室溫中，經(jīng)過24小時(shí)，瓶中氣體的壓力會(huì)逐漸升高到4.5大氣壓。反應(yīng)終止后，搖晃瓶子30秒左右，氫氣就溶解在水中了。分別在10、15和25度環(huán)境中，在打開PET瓶瓶蓋前，測定飲水中的氫濃度。在同一溫度下，經(jīng)過24小時(shí) 反應(yīng)的飲水氫濃度明顯高于僅12小時(shí)反應(yīng)的濃度。如果都是反應(yīng)12小時(shí) ，

那么飲水氫濃度將隨著溫度的升高而升高，10、15和25度的飲水氫濃度分別大約為3、4和6ppm。反應(yīng)24小時(shí)后，10、15和25度的飲水氫濃度分別大約為6、7和8ppm。取反應(yīng)24小時(shí)的富氫水，打開PET瓶瓶蓋后，飲用富氫水的濃度可于1小時(shí) 內(nèi)氫濃度由7ppm迅速降到6ppm左右，2小時(shí)內(nèi)降到5ppm左右。如果沒有打開瓶蓋，保存7天，水中氫濃度都能保持在8ppm以上。因此，應(yīng)用氫包直接浸泡制備的富氫飲水，至少能保持1周，打開瓶蓋后必須在2小時(shí)內(nèi)喝完。另外，瓶中不宜有空氣進(jìn)去，以免降低氫的濃度。
 

2 氫包試管浸濕法

用無紡布的袋子包著產(chǎn)氫劑(0.65g) 塞人丙烯酸樹脂試管，加人水0.5ml。試管用一個(gè)閥門與瓶蓋相連接，試管插人裝滿水的抗壓PET瓶中，蓋緊瓶子。類似第1種方法，氫氣可以通過無紡布的袋子。室溫中，5分鐘左右，產(chǎn)氫劑在潮濕的非編織袋中不斷生成氫氣。氫氣通過丙烯酸樹脂試管的閥門溢人瓶子中。PET瓶內(nèi)的壓力逐漸升高到6個(gè)大氣壓左右。24小時(shí)后，搖晃瓶子30秒, 氫氣溶人水中。10、15和2 5度，10min反應(yīng)后，PET瓶內(nèi)水的氫濃度分別為5、7 和7ppm左右。反應(yīng)24小時(shí)后，3個(gè)溫度條件下，PET瓶內(nèi)水的氫濃度均能明顯提高，打開瓶蓋之前均維持在10ppm左右。打開瓶蓋后1小時(shí)，水中氫濃度迅速降低到8ppm左右，2小時(shí)后降低至6.5ppm左右。如果沒有打開瓶蓋，放置7天，水中氫濃度仍能維持在10ppm。因此，該法制備的富氫水同樣能夠保存7 天，打開瓶蓋后必須在2小時(shí)內(nèi)飲完。
 

3 電解水浸泡0.9%氯化鈉注射液

將裝有靜脈滴注用的液體、透析液或器官保存溶液等液體的聚乙烯塑料袋，浸人含氫的水箱。水箱內(nèi)不斷通過電水解產(chǎn)生氫氣。水箱內(nèi)的水通過水菜不斷循環(huán)。電解產(chǎn)生的氫氣可通過聚乙烯薄膜滲透透人袋內(nèi)的靜脈滴注液體，而袋內(nèi)的注射液體不會(huì)被污染。將輸液袋泡在電解富氫水中后，泡l、3 、5和10小時(shí)后，富氫0 .9%氯化鈉注射液的氫濃度逐漸升到 0.3、0.6、0.8和1.0ppm。因此，要獲得濃度大約為1.0ppm的靜滴用富氫水，至少要泡10小時(shí)。輸液袋的材質(zhì)種類與袋內(nèi)氫濃度無關(guān)。氫是否容易透過輸液袋，主要是與袋子的厚度和液體的性質(zhì)有關(guān)。氫氣最易融人0.9%氯化鈉注射液，而最難融人的是碳酸氫鈉注射液。如果用500毫升的袋，靜滴用富氫水的濃度會(huì)明顯高于20毫升的塑料安瓿。在電解富氫水中浸泡10小時(shí)后拿出來，輸液袋內(nèi)的氫氣濃度在1小時(shí)內(nèi)由1.0ppm遞減到0.6ppm。因此，靜脈滴人富氫水必須在1小時(shí)之內(nèi)輸液完畢。
 

4 氫包浸泡0.9%氯化鈉注射液

將無紡布包著的產(chǎn)氫劑用少量水浸濕。鋁箔袋內(nèi)裝人無紡布產(chǎn)氫劑包、水以及0.9%氯化鈉注射液袋，并密封好。

產(chǎn)氫包配方同前。無紡布內(nèi)生成的氫氣可通過聚乙烯薄膜滲透透人0.9 %氯化鈉注射液袋內(nèi)的液體。該法制備的富氫0.9%氯化鈉注射液可能保存很長時(shí)間，在第1、3、6和12個(gè)月，氫的濃度保持在1.2 PPM左右。因此，用該法制備的富氫0.9%氯化鈉注射液可以存放12個(gè)月。
 

5 電解水產(chǎn)氫混合空氣法

電解水生成氫氣。吸人的氣體為氫氣和空氣的混合氣體。由于氫氣易發(fā)生爆炸，因此吸人氫氣的濃度必須控制在爆炸的最低限4 %以下。通過調(diào)節(jié)空氣菜功率來提高或降低空氣進(jìn)量以稀釋電解水產(chǎn)的氫。機(jī)器開動(dòng)0.5分鐘, 氫氣的濃度即可穩(wěn)定在3%左右，并且能夠維持3小時(shí)。
 

6 討論

1975年，美國學(xué)者報(bào)道連續(xù)呼吸氫氣改善動(dòng)物的皮膚惡性腫瘤，提示高壓氫氣改善皮膚惡性腫瘤有效。2007年日本醫(yī)科大學(xué)Ohsawa等在世界著名雜志《自然醫(yī)學(xué)》報(bào)道，動(dòng)物呼吸2%濃度的氫氣即能顯著改善腦缺血/再灌注損傷的程度。隨后氫氣作為一種新型的具有選擇性的抗氧化劑而受到廣泛的關(guān)注。目前，關(guān)于氫氣用于動(dòng)物疾病模型或臨床改善的文獻(xiàn)超過300篇。氫氣在水中的溶解度較低。如果按照摩爾濃度計(jì)算，20度時(shí)水溶解純氫氣的濃度為0.92mM。氫水(水素水)中的氫氣含量一般用ppm表示。氫氣在水中的飽和濃度大約是0.8ppm, 濃度大于0.8ppm的富氫水就是過飽和氫水。目前市面上多數(shù)產(chǎn)品(水素棒、富氫水機(jī)、電解水機(jī)、大部分瓶裝或者袋裝富氫水)的濃度都在0.8ppm以下，氫氣濃度在1.0ppm以上改善效果顯著，低于1.0ppm改善效果不明顯。

提升并保持飽和氫氣水的濃度及穩(wěn)定性，是氫氣醫(yī)學(xué)應(yīng)用上的科研難題。玻璃瓶、鋁瓶對氫氣具有很好的封存效果。袋裝水包裝通常也有一層鋁膜作為密封材料。瓶裝和袋裝各有利弊，應(yīng)用時(shí)請根據(jù)需要而定。袋裝水最大的優(yōu)點(diǎn)是運(yùn)輸成本低，攜帶方便。從儲(chǔ)存的遠(yuǎn)期效果看，瓶裝要比袋裝的好。我們推薦的兩種超飽合飲用富氫水(7ppm或10ppm)的制備方法，如果沒有打開瓶蓋，可以保持7天。一旦打開瓶蓋，必須在2小時(shí)內(nèi)飲完。本研究探討的兩種靜脈用的富氫0.9%氯化鈉注射液，雖然靜脈用的富氫0.9%氯化鈉注射液必須在1小時(shí) 之內(nèi)滴完，但是用鋁箔包裝的富氫0.9%氯化鈉注射液如果沒有打開可以保存12個(gè)月。另外，我們推薦的吸人用的氫氣發(fā)生罐，可以通過調(diào)節(jié)氫氣與空氣的比例實(shí)現(xiàn)控制吸人氫的濃度，可以達(dá)到3小時(shí)。在檢測了經(jīng)各種給氫方式后，對大鼠組織內(nèi)的氫濃度進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)組織內(nèi)氫的濃度決定于不同的給氫途徑。因此，對不同的疾病和不同部位的組織，選擇更有效的給藥途徑是非常重要的。

目前，國內(nèi)外納米氣液混合技術(shù)的發(fā)明攻克了氫氣難溶于水的科學(xué)難題，采用物理方法讓水均勻包裹氫分子，促使氫氣和水達(dá)成穩(wěn)定結(jié)合，具有氫氣濃度高、穩(wěn)定性能好等特點(diǎn)。但是，其臨床改善效果，還需要進(jìn)一步確認(rèn)。從臨床實(shí)踐上來講，在乳果糖呼氣試驗(yàn)中，結(jié)腸內(nèi)，大量細(xì)菌通過酵解糖類物質(zhì)等產(chǎn)生了大量的氫氣，這些氫可經(jīng)腸黏膜彌散人血，并經(jīng)肺呼出。乳果糖過程產(chǎn)生的氫氣量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于飲用或靜脈滴注的富氫液體所含的氫氣量。外源性氫氣和體內(nèi)產(chǎn)生的內(nèi)源性氫氣的生理作用及其對機(jī)體的影響差異，還需要更多的研究來闡明。

參考文獻(xiàn)

蘇軍凱, 李佩, 劉妍,等. 不同給藥途徑的外源性氫氣制備方法[J]. 醫(yī)療裝備, 2017(4):25-26.