氟喹諾酮類藥物主要有諾氟沙星、培氟沙星、依諾沙星、氧氟沙星和環(huán)丙沙星，這類抗生素的副作用很少，在臨床上被廣泛使用，但是少數(shù)人服用后會出現(xiàn)嚴(yán)重副作用的問題受到學(xué)者的極大關(guān)注。
 

2014年Miriam van Staveren去加那利群島度假，她的耳朵和鼻竇被感染陣痛不止，度假村醫(yī)生給她開了六天療程的抗生素左氧氟沙星。
 

三個星期后，當(dāng)她回到阿姆斯特丹，她的跟腱開始疼了，然后是膝蓋和肩膀。后來發(fā)展成腿和腳的放射疼，明顯的疲勞和抑郁。她說。“我越來越不舒服，我一整天都在痛。”曾經(jīng)的網(wǎng)球運(yùn)動員和登山者，這位61歲醫(yī)生幾乎不能走路，樓梯只好爬著上。
 

此后，她看了各種各樣的專家。有的認(rèn)為應(yīng)該通過心理療法緩解癥狀，也有的把她診斷成纖維肌痛或慢性疲勞綜合征。毫無疑問，Van Staveren自己診斷是抗生素中毒。
 

她并不孤單。氟喹諾酮類藥物左氧氟沙星，是世界上最常用的抗生素。僅僅美國2015年就開出3200萬左氧氟沙星處方藥物，是美國第四類最流行的抗生素。氟喹諾酮類藥物對于一小部分人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些副作用。Floxie Hope網(wǎng)站和臉譜的Quin Story等已經(jīng)有成千上萬人分享氟喹諾酮類藥物改善后副作用。許多人描述了一個共同的表現(xiàn)，就是服用藥物后出現(xiàn)一系列癥狀，包括精神問題和感覺障礙、肌肉、肌腱和神經(jīng)。這些表現(xiàn)停止服用藥物后仍然會持續(xù)，他們叫它“floxed”。
 

幾十年來，監(jiān)管機(jī)構(gòu)和醫(yī)學(xué)界不相信抗生素短暫療程怎么會有一個如此惡劣的長期不良效應(yīng)。但在許多患者不斷活動下，2008年FDA宣布將一系列關(guān)于氟喹諾酮類藥物副作用的很強(qiáng)預(yù)警，包括肌腱斷裂和不可逆性神經(jīng)損害。2016年FDA接受這類藥物會導(dǎo)致一種潛在的永久性綜合征，就是氟喹諾酮相關(guān)殘疾(FQAD)，并限制該藥物用于嚴(yán)重感染。此舉引發(fā)了其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)重新評估抗生素：加拿大衛(wèi)生部在2017年1月警告醫(yī)生使用這里藥物時要注意罕見病例的嚴(yán)重副作用，歐洲藥品管理局計(jì)劃今年六月對這類抗生素的安全組織聽證會。
 

氟喹諾酮類抗生素是有價值的，而大多數(shù)人是安全的。然而這類藥物如此廣泛應(yīng)用，其副作用可能會損害在美國就幾十萬人，說科學(xué)家正在研究FQAD的病因。他們說，氟喹諾酮類藥物的毒性，提供了一個新認(rèn)識，抗生素不只危害微生物，也會嚴(yán)重?fù)p傷人體細(xì)胞。麻省理工學(xué)院醫(yī)學(xué)工程師詹姆斯·科林斯稱，過去一直把抗生素的副作用集中在抗生素破壞人類微生物組方面。他說“抗生素也破壞我們的細(xì)胞，并在相當(dāng)嚴(yán)重的方式”。
 

氟喹諾酮類藥物的黑暗面
 

氟喹諾酮類是上世紀(jì)60年代開始使用的抗生素，是通過阻斷細(xì)菌II類拓?fù)洚悩?gòu)酶發(fā)揮作用，DNA一般是折疊狀態(tài)存在于細(xì)胞內(nèi)，完成復(fù)制過程必須解開。拓?fù)洚悩?gòu)酶是指通過切斷DNA的一條或兩條鏈中的磷酸二酯鍵，然后重新纏繞和封口來更正DNA連環(huán)數(shù)的酶。喹諾酮類藥物可與拓?fù)洚悩?gòu)酶結(jié)合阻止其修割DNA的功能。1979 年科學(xué)家給這類藥物加上氟合成諾氟沙星，隨后又合成一系列含氟的新喹諾酮類藥，通稱為氟喹諾酮類。使得這種藥物能容易穿透人體組織，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并提高對細(xì)菌的殺滅范圍。
 

由于存在嚴(yán)重不良反應(yīng)和致死情況，一些氟喹諾酮類藥物FDA被迅速撤出市場，如1999年因?yàn)閲?yán)重肝損傷撤回的曲伐沙星。利普斯科姆大學(xué)研究拓?fù)洚悩?gòu)酶的化學(xué)家Joe Deweese說，由于這類藥物對嚴(yán)重感染的效果非常好仍然受到臨床的接收。上世紀(jì)90年代，美國軍隊(duì)在波斯灣用環(huán)丙沙星預(yù)防炭疽感染。2001年由于一系列涉及炭疽的恐怖襲擊，環(huán)丙沙星銷量飆升。那時候已經(jīng)有人開始注意這類藥物不良作用的問題，1998年美國記者Stephen Fried(現(xiàn)在在紐約哥倫比亞新聞學(xué)院)，出版了一本書叫小藥丸，描述了氧氟沙星對妻子的嚴(yán)重和持久的神經(jīng)反應(yīng)的情節(jié)。這導(dǎo)致2001年喹諾酮類抗生素不良反應(yīng)報告的網(wǎng)絡(luò)大討論，有5000多個跟貼。已故加利福尼亞大學(xué)精神病學(xué)家和醫(yī)學(xué)研究員喬·科恩通過網(wǎng)站接觸患者，整理出版了45個案例研究?？贫骶嬲f，一些服用氟喹諾酮類藥物的人會出現(xiàn)多器官嚴(yán)重?fù)p傷，這些不良作用能迅速出現(xiàn)并持續(xù)數(shù)月或數(shù)年。
 

開始科恩的研究數(shù)據(jù)因來自網(wǎng)上論壇而不被認(rèn)可。但是患者投訴持續(xù)增加，從上世紀(jì)80年代到2015年底，F(xiàn)DA收到了超過詳細(xì)介紹5種氟喹諾酮類藥物的6萬例嚴(yán)重不良事件報告(包括6575例死亡)，最常見的是肌腱斷裂，以及神經(jīng)和精神癥狀。
 

FDA表示，不良事件報告來自藥品制造商、醫(yī)生和患者，不能作為嚴(yán)重程度的結(jié)論最終證據(jù)。南卡羅來納州大學(xué)藥學(xué)院Charles Bennett說，考慮到不良事件報告給FDA的比例不足10%，說明僅在美國氟喹諾酮類藥物可能會傷害就會有非常大的規(guī)模。
 

2008年，F(xiàn)DA宣布在服用氟喹諾酮類抗生素標(biāo)記肌腱斷裂的黑框警告。2013年再增加了一個不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)損害的危險。黑框警告是藥物標(biāo)簽上用黑色框標(biāo)記副作用，呼吁人們關(guān)注嚴(yán)重或危及生命的風(fēng)險。患者對藥物制造商發(fā)起訴訟，控告沒有被充分告知風(fēng)險。
 

2015年11月，F(xiàn)DA根據(jù)178例病例投票承認(rèn)氟喹諾酮相關(guān)殘疾FQAD的定義，就是健康人群為改善小病服用氟喹諾酮類藥物導(dǎo)致殘疾或潛在不可逆損傷。FDA還指出，氟喹諾酮類藥物嚴(yán)重不良事件報告比其他抗生素更高比例的殘疾發(fā)生。
 

線粒體損傷
 

加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校Beatrice Golomb十多年來研究氟喹諾酮類藥物副作用，2007年，警察和自行車手David Melvin疑似附睪炎服用左氧氟沙星導(dǎo)致副作用而不得不使用輪椅。戈洛姆說，越來越多的證據(jù)表明氟喹諾酮類藥物能損傷人體細(xì)胞內(nèi)的線粒體。人類細(xì)胞內(nèi)線粒體來自幾十億年前的細(xì)菌。對細(xì)菌能產(chǎn)生作用的抗生素也能影響到我們?nèi)梭w內(nèi)的細(xì)胞，這也是為什么隨著時間推移病情變得更嚴(yán)重的原因。劍橋大學(xué)研究線粒體生物學(xué)Mike Murphy說，許多藥物具有線粒體毒性。由于線粒體保留一些細(xì)菌祖先的相似性，抗生素會對他們構(gòu)成特別的威脅。例如氨基糖苷類抗生素慶大霉素可以通過在內(nèi)耳毛細(xì)胞線粒體損傷導(dǎo)致耳聾。
 

從上世紀(jì)80年代起孤立的研究表明，氟喹諾酮類藥物損害線粒體功能，但2013年由Collins和他的同事們的研究最有說服力，報告說抗生素類引起線粒體內(nèi)活性氧的累積，活性氧導(dǎo)致線粒體功能被抑制。這種作用非常巨大，影響的范圍也非常大，其中最顯著的是喹諾酮類藥物。2010年毒理學(xué)家Yvonne Will報告檢測線粒體損傷，發(fā)現(xiàn)一些抗生素能影響一部分人的線粒體。所有氟喹諾酮類藥物在改善濃度對人類肝細(xì)胞線粒體有強(qiáng)大損傷效應(yīng)。
 

Collins說，抗生素對線粒體損傷還沒有得到廣泛的認(rèn)可，人們普遍認(rèn)為抗生素不影響哺乳動物細(xì)胞。目前還沒有可靠的生物標(biāo)志物用來為人線粒體損傷試驗(yàn)。也不知道如何精確測定氟喹諾酮類藥物損害人體細(xì)胞的程度。2013年FDA抗生素的安全審查中，引用了1996年的研究，環(huán)丙沙星引起線粒體DNA斷裂都來自哺乳動物細(xì)胞系。但是研究氟喹諾酮類藥物的田納西范德堡大學(xué)生物化學(xué)家Neil Osheroff對結(jié)果表示懷疑。他測試發(fā)現(xiàn)，藥物在改善濃度對人類DNA的影響非常小。而且線粒體損傷并不是唯一的理論，2015年一項(xiàng)研究認(rèn)為氟喹諾酮類藥物與幾種DNA修飾酶的活性位點(diǎn)鐵原子結(jié)合，可以引起表觀遺傳學(xué)改變可能是副作用的原因。
 

去年九月的一次會議上，班尼特公布的初步數(shù)據(jù)暗示為什么只有一部分人出現(xiàn)嚴(yán)重副作用，從24人精神方面的副作用患者的唾液樣本進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其中13(57%)共享一個基因變異，通常普通人的變異比例只有9%。班尼特沒有透露該基因的身份，因?yàn)樗暾垖＠Ｗo(hù)。他說這種突變可能會導(dǎo)致在細(xì)胞中積累高濃度藥物。班尼特正在進(jìn)行100多個受試者的試驗(yàn)，如果結(jié)果被驗(yàn)證，可開發(fā)出識別對氟喹諾酮類藥物遺傳測試方法。
 

這是最近《自然》雜志上的一篇評論文章，其中有關(guān)于這類抗生素毒性機(jī)制的討論，有學(xué)者認(rèn)為是藥物導(dǎo)致線粒體損傷，損傷過程存在氧化應(yīng)激，那么這就給氫氣對抗該毒性提供了理論基礎(chǔ)，不過這種抗生素毒性的模型不知道是否已經(jīng)建立，當(dāng)然氫氣對抗其毒性也可以用保護(hù)細(xì)菌的角度來觀察。