作為新型生物抗氧化劑，氫氣分子對許多疾病具有改善作用。許多動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，吸入濃度為1-4%的氫氣對腦缺血。但是氫氣臨床應用需要有對患者的隨機對照試驗，2017年7月來自順天堂大學藤小野Hirohisa Ono 教授在開放雜志The Journal of Stroke & Cerebrovascular Diseases上發(fā)表最新臨床研究結果，首次證明人類腦缺血患者吸入氫氣是安全的，多項臨床指標顯示氫氣對腦缺血具有改善作用。

10年前，55歲的太田成男教授受一家氫水企業(yè)贊助，帶來課題組完成了吸入氫氣改善動物腦缺血的研究，首次證明了少量氫氣的疾病改善效果，論文在2007年6月發(fā)表在《自然醫(yī)學》，啟動了氫氣醫(yī)學研究方向。今天，65歲已經(jīng)光榮退休的太田成男教授繼續(xù)戰(zhàn)斗在氫醫(yī)學研究第一線，轉(zhuǎn)聘順天堂大學，并共同參與完成了這項氫氣吸入改善人類腦缺血的臨床對照試驗。10年磨一劍，但新的醫(yī)學臨床研究顯然不是10年就可以完成的，我們雖然看到氫氣作為一種極端安全的改善氣體，在臨床應用中具有非常廣泛的應用前景，但是臨床研究的進展仍然不盡人意。主要受到相關研究人員實力和隊伍規(guī)模不夠強大，國家和政府沒有大型投入和重點支持，氫氣學術和健康產(chǎn)業(yè)領域都還沒有真正崛起。但我堅信，氫氣作為一種真實有效安全度巨大的新型改善氣體，一定有強大的生命力，任何困難和障礙都無法阻擋氫氣醫(yī)學前進的步伐。

這個研究論文的核心內(nèi)容包括：

1.腦核磁共振成像結果中顯示患者腦組織壞死程度的相對信號強度氫氣改善組明顯好于對照組;

2.判斷患者病情嚴重程度的NIHSS臨床評分明顯好于對照組;

3.物理改善采用Barthel指標也明顯好于對照組。

當然研究規(guī)模還不夠大，仍然沒有達到將氫氣作為臨床應用改善腦缺血藥物的標準，但氫氣對腦缺血改善安全有效今天就有了實質(zhì)性人體證據(jù)。

一、前言

(前言是研究論文的引子，主要是告訴讀者，這個研究多么有必要，研究出來多么有意義。作者通過前言中對研究背景介紹和目的說明，實現(xiàn)讓讀者有興趣的目的)

作為一種改善性抗氧化劑，吸入氫氣1-4%能顯著改善大鼠腦梗塞損傷，常氧吸入氫氣也能促進大鼠心臟驟停后腦功能的恢復。氫氣醫(yī)學效應的研究，有非常多動物實驗研究證據(jù)，也有20多個臨床研究證明氫氣對人類臨床疾病的具有改善作用。吸入氫氣對人類急性腦缺血患者和心臟驟停心肺復蘇腦損傷都被證明是安全的。因此有必要開展隨機對照臨床研究評估氫氣對腦缺血等疾病的改善價值。

本研究采用隨機對照臨床研究，對氫氣改善的安全性和對輕度至中度急性腦梗死患者有效性進行了探討。研究目的是采用更廣泛的安全檢查和更客觀的臨床評價指標，判斷氫氣改善的安全性和有效性，研究目的還包括加速推進氫氣改善進入臨床實際應用。

二、研究方法

1、研究設計和受試者

本研究招募了50名急性腦梗死患者，25名進行氫氣改善，另外25名為對照組。用這些患者的身份證號碼用于隨機分組。這個研究沒有采用完全盲法，主要是因為一臺安慰劑吸氫機沒有到位。但是數(shù)據(jù)收集和分析都是采用盲法。護理人員和其他相關人員如參與研究的放射科醫(yī)生和物理改善師也都不了解細節(jié)。

患者入組標準包括：1)改善時間為6-24小時;2)神經(jīng)功能異常評分NIHSS為2-6分;3)MRI顯示為小到中片腦損傷。在MRI擴散加權成像的任何一片圖像中，腦損傷的最大直徑為0.5-3.0厘米。腦缺血按照急性卒中改善Org10172試驗進行分類。急性卒中改善Org10172試驗主要依據(jù)卒中患者的臨床表現(xiàn)、頭顱CT、MRI、彩超、TCD、MRA等各種影像學及實驗室檢查結果作為依據(jù)進行病因?qū)W分類。

排除標準：有明顯主要動脈閉塞和多個病灶分散在多個腦動脈灌注區(qū)被排除在外。其他排除標準如下:嚴重無法控制的糖尿病，肝腎功能障礙，嚴重心臟病尤其是心房纖顫，嚴重肺部疾病、肺炎、哮喘和胸腔積液(圖1)。任何證據(jù)顯示患者腦組織急性出血，病人接受了纖溶酶原激活物改善或者服用抗凝也被排除在外。按照這樣的入組標準，從1176名臨床腦梗死患者中篩選出50名受試者。

為什么要篩選患者，主要是為了讓研究對象病情統(tǒng)一，避免患者個體差異掩蓋改善效果。設想如果有的人有心肺臟病，有的人心肺完全正常，同樣的腦缺血程度，前者恢復速度可能會比較慢。當然最后在臨床應用時則完全是根據(jù)是否存在適應癥，因為只要證明有效果，即使有其它疾病如糖尿病患者，只要不是禁忌癥，完全可以使用。而且如果某種改善對多種疾病都能產(chǎn)生改善效果，最終獲益更大。

2、改善方法

所有入組患者都在入院第二天(Day 2)開始接受每天物理改善和評估。氫氣改善組吸入3%的氫氣1小時，每天2次，氫氣改善連續(xù)7天，采用非再吸式普通面罩吸入氫氣。氫氣是用西島氫氣發(fā)生器生成(Numazu,Shizuoka,Japan)(注意這不同于過去日本學者采用配制高壓氣瓶供氣方法)。氫氣濃度使用氣相色譜分析方法。為確定足夠的吸入，吸氫氣近結束前采集靜脈血液，通過氣相色譜分析方法檢測血液中氫氣濃度。氫氣吸入組沒有給患者使用依達拉奉，因為醫(yī)生認為氫氣具有神經(jīng)保護作用和抗氧化劑，和依達拉奉作用類似。但是從第二天開始使用奧澤格瑞ozagrel作為B級藥物，ozagrel是一種選擇性的血栓素A2合成酶抑制劑。

對照組沒有吸入氫氣，但是沒有限制任何藥物改善，包括B級藥物。而且每12小時靜脈注射依達拉奉30 毫克，連續(xù)14天。依達拉奉是一種自由基清除劑，具有神經(jīng)保護作用。Ozagrel每12小時靜脈注射80毫克，連續(xù)14天。argatroban阿加曲班首日注射60毫克，然后每1小時注射10毫克連續(xù)4天。阿加曲班是一種抗凝劑。所有對照組患者都使用了依達拉奉、19人使用了Ozagrel，6人使用了argatroban。

3、評估指標

評估為研究目的服務，一是研究使用氫氣的安全性，主要是對血壓脈搏體溫等最常規(guī)的生理指標進行日常監(jiān)測。二是研究氫氣改善的效果，就是通過MRI、神經(jīng)功能評分等進行分析。原文是分成評估、血液檢查和磁共振成像，這都是類似的目的，主要是考慮撰寫的方便進行分類。

常規(guī)指標包括血壓、脈搏、體溫、每日飲食量、每天檢測3次或以上血氧飽和度。NIHSS評分每天盲法評分，連續(xù)2周。物理改善科每天進行Barthel指數(shù)、Brunnstrom分級、Rankin 評分和功能非依賴測定等。血液生化分析分別在住院第1、7和14天采靜脈血液，進行血液生化分析，內(nèi)容包括肝臟、腎臟、胰腺、心肌酶和電解質(zhì)水平，盲法血液細胞計數(shù)。入院時進行心電圖記錄，住院期間根據(jù)需要進行記錄。

磁共振成像檢查。分別在住院當天和住院第3、5、7、10好14天進行大腦MRI掃描。腦梗塞部位用擴散加權成像高密度區(qū)標記，異常病變用體積和信號強度進行評估。梗塞體積用在核心梗塞灶周圍利用軟件結合圖像分析軟件(DICOM)用ROI進行人工圈記。然后進行自動計算。嚴重程度根據(jù)比較核心梗塞區(qū)(B)和對照側(cè)對應部位正常腦組織(C)信號強度作為參照計算，也采用DICOM軟件進行自動計算。病理信號密度用B/C比例來表示。

擴散加權成像數(shù)據(jù)用相對磁共振信號強度進行比較，相對磁共振信號強度用A × B/C來表示，其中A代表梗塞體積，B/C為信號強度比。對所有圖像進行同樣計算，如果有多個梗塞部位，對每個梗塞分別進行計算，數(shù)據(jù)獲取具有可重復性和可靠性。

4、臨床信息注冊和知情同意

這是臨床研究的規(guī)定動作，按照規(guī)定必須在開展研究前進行，否則許多臨床雜志都不接受。

5、統(tǒng)計學分析

統(tǒng)計學是根據(jù)數(shù)據(jù)類型采用相應分析方法，統(tǒng)計學在學術研究中有非常重要地位，一般在敘述研究方法時是必備條目，常排在方法的最后。

三、研究結果

學術論文中，研究結果是最重要的部分，是決定研究新發(fā)現(xiàn)到底是什么，也是決定論文水平的關鍵。比如現(xiàn)在這個研究結果，是證明氫氣對腦缺血改善的安全性，對腦缺血改善的有效證據(jù)。所以必須對這部分認真閱讀和仔細體會。

1、患者基本情況

患者是2014年10月1日到2016年1月28日期間住院患者。氫氣改善組平均年齡76歲，對照組73.3歲，其中12名氫氣改善組，9名對照組患者年齡超過80歲;年齡沒有統(tǒng)計學差異(當然不是沒有差異，氫氣改善組年齡偏大，顯然是不利因素)。兩組之間的其他指標都差不多。

點評：隨機實驗組和對照組本身是公平分組，但仍然有出現(xiàn)差異的可能，尤其是樣本數(shù)量比較小的時候。這個實驗，對照組平均年齡73.3歲，而氫氣改善組76歲，兩組相差不少。對腦缺血這種疾病來說，相差3歲可能會對預后產(chǎn)生比較大的影響。當然從更多指標上分析，兩組沒有統(tǒng)計學差異。就這個研究來說，你只需要知道，根據(jù)這一組資料說明分組比較公平就可以了。

2、實驗室檢查

生命指標每天檢測，連續(xù)14天，兩組之間除氧飽和度(P = .03) (Fig 2)在氫氣改善組比對照組高以外，其他指標都沒有發(fā)現(xiàn)明顯差異。住院第1、7和14天血液生化檢測也沒有發(fā)現(xiàn)差異。這些結果提示，氫氣改善對急性腦梗塞患者是安全的。

點評：氫氣的生物安全性早就非常明確，但是具體作為疾病改善工具或藥物，特定患者安全性仍然需要驗證。這里評價安全是從最基本的生理數(shù)據(jù)來看，對這個研究來說，雖然短時間小劑量使用氫氣，特殊風險是這種患者本身，平均年齡70歲以上的腦梗死患者，這種健康水平比較差的老年患者，試驗使用一種新的改善方法，應該對確定安全性有更高要求。

吸入氫氣改善后氣相色譜分析方法檢測血液中氫氣濃度為24.5mM，這符合吸入3%氫氣的理論推測，純氫氣(100%)常壓下在水中飽和溶解濃度為800mM，3%則是24mM，吸入1小時血液中也已經(jīng)達到飽和狀態(tài)。注意：氫氣在血液中的溶解度理論上比水中高許多，因為血液中不僅有水，也有許多非極性分子如脂肪、蛋白和其他生物分子，這些分子和氫氣更容易結合，能增加血液對氫氣的溶解度。所以原作者這里的理論計算方法是不夠準確的。

3、核磁共振成像結果

所有患者腦梗死區(qū)域沒有發(fā)現(xiàn)腦出血的磁共振信號，用相對信號強度表示梗塞區(qū)域的嚴重性，入院第1天個體相差比較大，兩組沒有統(tǒng)計學差異，其中氫氣改善組從28到855，平均為241;對照組則從18到1896，平均272 (Fig 4,A)。改善第7和14天，情況發(fā)生了變化，氫氣改善組明顯好于對照組(P=.025和.028)。對數(shù)據(jù)進行對數(shù)轉(zhuǎn)換后發(fā)現(xiàn)兩組差別更明顯(P=.002)(Fig 4,B)。相對信號強度在改善第10天降低為152%，第10天降低到121%，對照組一直保持在219%以上的很高水平。結果顯示，氫氣改善對腦梗塞患者的腦組織損傷恢復有幫助。

這是最重要的研究結果!兩條線的差異度代表氫氣的效果

點評：核磁共振是本研究論文的核心結果，證明氫氣吸入對腦梗死患者腦損傷具有改善作用，也是最客觀最硬的結果，依靠核磁共振能看出氫氣改善能減少腦損傷組織的嚴重程度和損傷范圍。注意本研究中氫氣改善是在一般臨床最佳改善窗口(6小時)以后，理論上認為腦損傷已經(jīng)不可能逆轉(zhuǎn)，仍然獲得了改善作用，這難得可貴。當然現(xiàn)在腦缺血領域越來越多的學者認為，腦梗死并不是像過去認為的那樣，失去最佳改善時間就沒有逆轉(zhuǎn)可能，而是仍然有改善價值。這個研究也和這種新的觀點不謀而合。

4、神經(jīng)功能恢復

NIHSS神經(jīng)功能檢查評分結果顯示，兩組隨著時間都有一定恢復，氫氣改善組恢復更明顯(Fig5)。住院第3到5天，對照組NIHSS評分有少量增加，這提示此時神經(jīng)功能變差，而同期氫氣改善組評分沒有發(fā)現(xiàn)明顯增加。第5天后，兩組NIHSS評分都朝改善方向發(fā)展，兩組之間也出現(xiàn)顯著差異。氫氣改善組每天都有顯著改善，第5、14、3、7、9、11天P <.01。

5、物理改善改善情況

物理改善科每天進行Barthel指數(shù)、Brunnstrom分級、Rankin 評分和功能非依賴測定等。

Barthel指數(shù)(theBarthel index of ADL)是在1965年由美國人Dorother Barthel及Floorence Mahney設計并制訂的，是美國康復改善機構常用的一種ADL評定方法。Barthel指數(shù)評定很簡單，可信度、靈敏度較高，是應用較廣、研究最多的一種ADL評定方法。

Brunnstrom偏癱運動功能評定是確定康復改善目標、制定康復改善計劃、評估康復療效不可缺少的理論依據(jù)，Brunnstrom按腦損傷偏癱患者上述的疾病發(fā)生、發(fā)展規(guī)律為基礎，把患側(cè)上肢、手、下肢功能各分為1～6期，各期都有明確的判斷標準表。

Rankin 評分能評定腦卒中患者的完全獨立生活能力。評定獨立生活能力，并且把行走能力作為一個明確的評分標準。共 7 個等級，0 分代表無癥狀，分數(shù)越高，患者的預后越差，6 分代表死亡。

改善2周內(nèi)每天都進行物理改善數(shù)據(jù)評估(Fig 6)，因為有9名患者，其中3名氫氣改善組，6名對照組，沒有每天進行物理改善，所以9人的數(shù)據(jù)沒有列入。

物理改善期間兩組患者均沒有發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥，各種評價指標都有改善，其中氫氣改善組mRS、BRS和FIM的改善更明顯。BI指標兩組也存在統(tǒng)計學差異 (P <.05)。

論文的研究結論是，根據(jù)這一小規(guī)模臨床研究，氫氣改善對腦缺血患者是安全的，一些研究指標也顯示氫氣改善能促進患者腦損傷的恢復，氫氣對腦缺血有一定改善價值。我認為，這一研究結果表明，氫氣吸入改善對急性腦缺血患者腦組織恢復、神經(jīng)功能改善和生活質(zhì)量都有顯著的效果。氫氣改善腦缺血值得開展更大規(guī)模臨床研究，也許氫氣改善將會成為未來腦缺血患者的一種常規(guī)改善方法。

討論

論文討論是作者根據(jù)研究結果進行的理論分析，代表了作者的觀點和想法，往往能體現(xiàn)作者的理論高度和水平，也是值得閱讀的部分。前段時間已經(jīng)分別就論文背景、研究方法和研究結果分別進行了介紹，為了讓大家對文章有一個整體了解和把握，今天給大家對論文討論部分進行解讀。

開門見山先點題，研究氫氣的意義，就是有可能有應用價值：大量研究說明，氫氣對多種疾病的預防和改善具有潛在價值。使用氫氣的方法很多，如呼吸氫氣、飲用氫水、注射氫水、氫水洗澡、滴眼液等。吸入氫氣可以快速攝取氫氣，更適合于急癥患者。注射和飲用氫水也可以，但是急救患者對液體的使用量要求比較高，口服也往往被限制。因此吸入氫氣從安全性和可行性角度考慮是上選。

研究患者大多數(shù)超過75歲，包括90歲以上。氫氣吸入改善沒有發(fā)現(xiàn)任何明顯的副作用和并發(fā)癥，而且可以提高血氧飽和度。這些結果提示，氫氣吸入非常安全，可用于包括老年人在內(nèi)的多數(shù)人群。本研究采用隨機分組，分組隨機性比較理想，兩組患者的基礎情況沒有明顯不同。所以在分析最終研究結果時沒有考慮需要調(diào)整的因素。

腦梗死組織中會發(fā)生多種病理生理過程，例如能量耗竭、細胞膜完整性破壞、炎癥反應、興奮毒性、氧化應激、細胞壞死凋亡和血腦屏障破壞造成的組織水腫，最終腦組織會出現(xiàn)不可逆損壞。除了作為抗氧化劑外，氫氣也能調(diào)節(jié)許多信號分子和許多炎癥等相關基因表達。小劑量氫氣如何調(diào)節(jié)多種信號分子的機制目前并不清楚，最近研究提示，氧化應激可以通過自由基鏈式反應使磷脂產(chǎn)生生物活性分子，可能是影響信號分子和基因表達的重要原因。

氫氣和衣達拉奉都具有中和羥基自由基的作用，有研究報道氫氣對動物腦缺血的改善效果比衣達拉奉更理想。本研究所有對照組患者都接受了衣達拉奉，同時對照組24%的患者接受argatroban改善，76%的對照組患者和100%的氫氣改善組患者還接受了ozagrel改善。argatroban和ozagrel的作用類似，因此判斷氫氣的作用不會受到受用這些藥物的影響。這一研究結果說明，吸入氫氣對人類腦缺血患者比使用衣達拉奉效果更理想。

核磁共振成像結果表明，氫氣改善組比對照組腦梗死區(qū)域組織病理損傷更輕，恢復速度更迅速。改善14天，相對損傷指數(shù)恢復到接近正常水平，改善第10天仍然有輕微損傷，損傷往往是血腦屏障破壞后炎癥性血管源性腦水腫。對照組無論是損傷高峰還是恢復過程組織損傷程度都顯著超過氫氣改善組。結果提示，腦缺血后第5天氫氣改善組就開始恢復。核磁共振結果說明氫氣不僅對腦缺血組織半暗帶有作用，對缺血核心組織也有作用。說明如果能更早開始使用氫氣改善效果會更理想(本研究是6小時后開始改善)。

作為氫氣改善效果的評價指標，NIH中風評分也比對照組出現(xiàn)更明顯好轉(zhuǎn)。尤其是在改善后3天，氫氣改善組已經(jīng)顯著好于對照組?；颊呷粘Ｉ罨顒幽芰κ抢梦锢砀纳茢?shù)據(jù)進行評估，結果發(fā)現(xiàn)氫氣改善組多種指標好于對照組。

結論：氫氣吸入對急性腦缺血患者是安全有效的改善方法。氫氣吸入可作為急性腦缺血的潛在可行的新型改善方法。