氫氣在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用研究

本文主要參考韓國(guó)氫醫(yī)學(xué)研究學(xué)者Kyu-Jae Lee教授團(tuán)隊(duì)的綜述。
Fadriquela, A., Sharma, S., Trinh Thi, T., Akter, R., Goh, S. H., Kim, C. S., & Lee, K. J. (2021). Redox Effects of Molecular Hydrogen and Its Therapeutic Efficacy in the Treatment of Neurodegenerative Diseases. Processes 2021, 9, 308.
神經(jīng)退行性疾病是一系列不同的衰老障礙，通常會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞逐漸死亡和增加，導(dǎo)致患者的運(yùn)動(dòng)和記憶功能受損。神經(jīng)退行性疾病的確切發(fā)病機(jī)制仍未明確。新的證據(jù)表明，氧化應(yīng)激在許多腦相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，包括阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、腦缺血和其他腦損傷。
細(xì)胞維持中等水平的活性氧(ROS)對(duì)正常的生物功能執(zhí)行是至關(guān)重要的。然而，ROS的嚴(yán)重產(chǎn)生是導(dǎo)致氧化損傷的原因，可能導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。
這種過(guò)度生產(chǎn)ROS似乎是細(xì)胞生物分子的結(jié)構(gòu)和功能調(diào)節(jié)的可能的原因，包括蛋白質(zhì)、脫氧核糖核酸(DNA)和脂質(zhì)，在神經(jīng)退行性疾病表現(xiàn)為神經(jīng)功能紊亂。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)利用大量的氧氣來(lái)執(zhí)行生理過(guò)程，導(dǎo)致更多自由基的產(chǎn)生。內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)，如包括超氧化物歧化酶(SOD)、過(guò)氧化氫氣酶(CAT)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GPx)和谷胱甘肽在內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)，通過(guò)刺激抗氧化防御機(jī)制來(lái)平衡ROS，在拯救腦細(xì)胞免受氧化還原損傷中發(fā)揮重要作用，并保持腦組織中正確的氧化還原平衡。這些抗氧化酶和抗氧化劑一起，可清除自由基。
含錳的SOD降低了線粒體基質(zhì)中電子傳遞鏈中產(chǎn)生的超氧自由基陰離子，而CAT和/或GPx在過(guò)氧化氫氣分解為水和氧的過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。各種研究報(bào)告了包括帕金森病在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病中抗氧化酶活性水平的降低，如CAT和SOD。有趣的是，一項(xiàng)研究表明，PD和AD中SOD活性受損可能導(dǎo)致氧化應(yīng)激相關(guān)的發(fā)病機(jī)制。研究表明，CAT活性的抑制導(dǎo)致細(xì)胞毒性升高和ROS增加，這表明CAT在維持氧化平衡中發(fā)揮了重要作用。這些研究表明，氧化應(yīng)激在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病中發(fā)揮作用。近年來(lái)，研究人員對(duì)評(píng)估抗氧化劑在預(yù)防和減輕這些疾病中的作用很感興趣?？寡趸瘎┖涂寡趸冈诩?xì)胞ROS的控制中起著關(guān)鍵作用，這是一個(gè)公認(rèn)的事實(shí)。
 
  1、氫氣是一種新型抗氧化劑
近年來(lái)，氫氣分子(氫氣)作為一種安全有效的非功能性氣體，作為羥基自由基(•OH)和過(guò)氧亞硝酸鹽(ONOO-)的自由基清除劑，減輕氧化應(yīng)激，受到醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。多項(xiàng)研究表明，氫氣可通過(guò)降低氧化應(yīng)激降低多種疾病的病理生理。有許多方便有效的給藥途徑，如吸入，口服富氫氣水(氫水)，注射富氫氣鹽水(氫水)，氫氣水沐浴，滴眼液等。
有報(bào)道稱氫氣在大鼠缺血再灌注(IR)腦損傷模型中具有治療作用，并對(duì)腦白質(zhì)模型視神經(jīng)IR損傷有預(yù)防作用。在動(dòng)物模型中，研究了氫氣通過(guò)黑質(zhì)致密部(SNpc)多巴胺能神經(jīng)元的抗氧化作用對(duì)飲用水中的保護(hù)作用。此外，有趣的是，另一項(xiàng)研究表明，飲用氫氣水(HW)和間歇性吸入氫氣可預(yù)防PD神經(jīng)毒性。
Nagatani等進(jìn)行的臨床試驗(yàn)表明，靜脈注射氫水對(duì)急性腦梗死患者是安全的，包括那些接受組織型纖溶酶原激活劑治療的患者。有研究表明，吸入氫氣可緩解大鼠中腦閉塞后腦損傷，提高急性腦梗死患者的認(rèn)知評(píng)分。在輕度認(rèn)知障礙的不同臨床和臨床前研究中，氫氣被發(fā)現(xiàn)具有治療和能生作用。我們神經(jīng)系統(tǒng)中的大多數(shù)腦損傷都對(duì)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，其特征是小膠質(zhì)細(xì)胞的表型變化，以及自由基、細(xì)胞因子和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的過(guò)度產(chǎn)生。證據(jù)表明，調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞氧化還原狀態(tài)在調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥反應(yīng)中起重要作用。
研究表明，經(jīng)常服用HW可以降低急性行為結(jié)果的強(qiáng)度，并促進(jìn)神經(jīng)炎癥的恢復(fù)。在動(dòng)物模型中，氫氣可以降低促炎細(xì)胞因子、小膠質(zhì)細(xì)胞和8-羥基-2-脫氧鳥(niǎo)苷(8-OHdG)的激活，以減少氧化損傷和神經(jīng)炎癥的生成。有研究表明HW對(duì)新生兒缺氧缺血腦病具有保護(hù)作用，可降低血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶、白細(xì)胞介素-6 (IL-6)和腫瘤壞死因子-α (TNF-α)水平。
因此，本文就氧化應(yīng)激在神經(jīng)退行性疾病中的作用以及氫氣在神經(jīng)退行性疾病治療中的作用進(jìn)行綜述。
2、 氫氣分子的特性
氫氣是一種適度但有效的抗氧化劑。氫氣是宇宙中最豐富的元素，約占世界總質(zhì)量的75%。氫氣存在于水和有機(jī)及無(wú)機(jī)化合物中。氫氣是一種無(wú)色、無(wú)味、燃料密集的雙原子氣體。地球大氣中的氫氣含量不足1ppm。在室溫下，氫氣不會(huì)與大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病發(fā)生反應(yīng)，包括氧氣。氫氣僅在溫度超過(guò)537?C時(shí)可燃。氫氣 (4-75%)由于快速氧化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)具有爆炸性。氫氣在0.8 mM (1.6 ppm, w/v)大氣壓下可溶于水中。
近年來(lái)，由于其保護(hù)和治療作用，有關(guān)氫氣的各種研究引起了全球研究人員的關(guān)注。此外，就其毒性而言，氫氣比用于醫(yī)療目的的其他氣體有更顯著的優(yōu)勢(shì)。高濃度的氫氣是無(wú)毒的，甚至可以用于潛水。研究發(fā)現(xiàn)，吸入氫氣的效果并不明顯，不會(huì)影響血壓或其他參數(shù)，如pH值和溫度。因此，與其他抗氧化劑相比，氫氣的副作用更少，因?yàn)樗粶p少•OH。
3、使用氫氣的方法
氫氣可以通過(guò)各種途徑被施用或帶入體內(nèi)。這些途徑可分為三種類型:吸入氫氣、飲用HW和注射氫水。關(guān)于使用氫氣的最初報(bào)道以來(lái)，吸入氫氣是最簡(jiǎn)單和最常用的方法。吸入的氫氣擴(kuò)散到肺泡并被輸送到全身。然而，這個(gè)過(guò)程可能會(huì)很危險(xiǎn)，因?yàn)榭諝庵袣錃鉂舛瘸^(guò)4%時(shí)就會(huì)爆炸。因此，氫氣的混合氣體濃度通常維持在1%- 4%之間。吸入氫氣可改善急性情況，如缺血再灌注損傷(IRI)和一些器官移植物損傷。
氫水是比氫氣吸入更安全、更舒適的給氫方法。有報(bào)道稱，在載脂蛋白E基因敲除的小鼠中，自由服用高脂軟骨素可預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化(動(dòng)脈粥樣硬化自發(fā)形成的模型)。
在小鼠的慢性物理約束過(guò)程中，氫氣的消耗可以防止海馬依賴性學(xué)習(xí)任務(wù)的應(yīng)激性損傷。近年來(lái)，吸入氫氣和攝入氫水對(duì)小鼠信號(hào)和基因表達(dá)有不同的調(diào)節(jié)作用。雖然這一過(guò)程具有侵襲性，但腹腔注射氫水對(duì)IRI后大腦的神經(jīng)保護(hù)作用與吸入氫氣相似。
在人類胃腸道中，氫氣由腸道細(xì)菌產(chǎn)生，在代謝途徑中發(fā)揮關(guān)鍵作用。它是一種獨(dú)特的抗氧化劑，可以預(yù)防心血管疾病。其中一項(xiàng)研究表明，腸道細(xì)菌在神經(jīng)紊亂的進(jìn)展中發(fā)揮了作用。因此，患有各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者的腸道通透性增加，導(dǎo)致有害代謝產(chǎn)物從腸道進(jìn)入血液，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成損害。一項(xiàng)研究表明，口服HW對(duì)PD大鼠和小鼠模型具有保護(hù)作用。這些研究結(jié)果表明，氫水有可能用于防御神經(jīng)退行性疾病，也有可能用于治療急性腦功能障礙，如圖1所示。
 
 
4、氫氣作用的機(jī)制
核因子紅系2相關(guān)因子2 ( Nrf2)通路在保護(hù)細(xì)胞抵御不同應(yīng)激源方面發(fā)揮重要作用，其功能障礙與氧化應(yīng)激耐受降低有關(guān)。Nrf2在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞中都是一種重要的防御機(jī)制。Nrf2通路靶向血紅素加氧酶-1 (HO-1)、谷胱甘肽s -轉(zhuǎn)移酶、SOD、CAT、NAD(P)H脫氫氣酶(醌)1等多種基因，保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激的影響。Nrf2和各種抗氧化酶也可能增加抗炎介質(zhì)、I期和II期藥物代謝酶和線粒體信號(hào)通路的表達(dá)。最近的研究表明，Nrf2在體外和體內(nèi)PD模型中都對(duì)神經(jīng)毒素如6-羥多巴胺和1-甲基-4-苯基- 1,2,3,6 -四氫氣吡啶(MPTP)具有防御作用。在這方面，口服氫水通過(guò)激活Nrf2信號(hào)通路對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)具有神經(jīng)保護(hù)作用。此外，在各種神經(jīng)退行性疾病，如PD、AD、IR和出血性中風(fēng)中也有類似的發(fā)現(xiàn)，這些作用歸因于氫水的抗氧化特性。
Nrf2在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞中都是一種重要的大腦防御毒素的機(jī)制。Nrf2途徑針對(duì)血紅素加氧酶-1 (HO-1)、谷胱甘肽S -轉(zhuǎn)移酶、SOD、CAT等多種基因，從而保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激的影響。Nrf2和各種抗氧化酶也可能增加抗炎癥介質(zhì)、I期和II期藥物代謝酶和線粒體途徑的表達(dá)。最近的研究表明，Nrf2在體外和體內(nèi)PD模型中都對(duì)神經(jīng)毒素如6-羥多巴胺和MPTP具有防御作用。在這方面，口服氫水通過(guò)激活Nrf2信號(hào)通路對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)具有神經(jīng)保護(hù)作用。在各種神經(jīng)退行性疾病如PD、AD、IR和出血性中風(fēng)中也有類似的發(fā)現(xiàn)，這些作用歸因于氫水的抗氧化特性。
氫氣作為一種抗氧化劑氫氣是高度活性的，蛋白質(zhì)變性，并促進(jìn)DNA分解。它可以選擇性地減少•OH和ONOO-，引起與蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸的廣泛反應(yīng)。基于動(dòng)物模型和臨床觀察，積累的大量證據(jù)表明，氫氣可以有效地用于預(yù)防氧化損傷相關(guān)疾病。
它降低細(xì)胞毒性ROS(•OH)，增加FGF21的表達(dá)，這是能量消耗的調(diào)節(jié)因子。
氫水在mttp誘導(dǎo)的小鼠PD模型中顯示了神經(jīng)保護(hù)支撐作用。Lin和同事報(bào)告說(shuō)，氫水可以降低慢性乙型肝炎和代謝綜合征患者的氧化應(yīng)激。研究表明，氫氣可能通過(guò)激活Nrf2信號(hào)通路而獲益，從而提高抗氧化活性，減少氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和炎癥。氫氣通過(guò)上調(diào)Nrf2，提高輻射和腦外傷中酶的抗氧化活性。氫氣的基本抗炎機(jī)制甚至可以通過(guò)Nrf2信號(hào)通路被巨噬細(xì)胞利用。Nrf2是一種結(jié)合抗氧化反應(yīng)元件的轉(zhuǎn)錄因子，以控制抗氧化劑的表達(dá)，保護(hù)機(jī)體免受氧化損傷和炎癥。
 5.氫氣在不同神經(jīng)退行性疾病模型中的抗炎作用
快速傳播，高穿透性，沒(méi)有明顯的副作用是氫氣的優(yōu)點(diǎn)。氫氣清除活性氧自由基，在許多組織和器官，包括心臟、大腦和肺的炎癥中非常有效，并被認(rèn)為是抗氧化損傷的防御者。
許多研究報(bào)道了氫氣的抗炎作用。氫水因具有抑制炎癥反應(yīng)和減輕神經(jīng)元凋亡的作用而被廣泛研究。小膠質(zhì)細(xì)胞很可能引起大腦的神經(jīng)炎癥?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞和ROS產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子。其中一項(xiàng)研究表明，氫氣在體外和體內(nèi)模型中對(duì)圍產(chǎn)期腦損傷的預(yù)防和炎癥有很好的作用。此外，該研究還報(bào)道HW可阻止脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生ROS，降低LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)毒性。
多項(xiàng)研究表明，氫水可減輕腸道感染，如腸道IR損傷、潰瘍性結(jié)腸炎和結(jié)腸炎癥。此外，在缺氧-再氧條件下，氫水對(duì)缺乏維生素c的SMP30/ gnl敲除小鼠的超氧離子形成具有預(yù)防作用。一項(xiàng)研究報(bào)道，在血液透析溶液中添加氫氣對(duì)血液透析患者有抗炎癥和抗高血壓作用，提示它是尿毒癥患者的一種治療選擇。在另一項(xiàng)研究中，在高強(qiáng)度體育鍛煉的情況下，氫氣的使用增強(qiáng)了運(yùn)動(dòng)員肌肉減少的作用。Domoki等報(bào)道，在一個(gè)圍生期窒息新生豬模型中，使用2.1%氫氣的空氣通氣能顯著維持腦血管對(duì)高碳酸血癥的反應(yīng)性，并減少窒息后-再通氣引起的神經(jīng)元損傷。此外，氫水還能抑制內(nèi)質(zhì)應(yīng)激并上調(diào)HO-1的表達(dá)。氫水還能改善加速衰老小鼠的認(rèn)知障礙。