關(guān)鍵詞：分子氫，肺部疾病，活性氧（ROS），氧化應(yīng)激，炎癥
,氫氣吸入治療，晚期癌癥，真實(shí)世界調(diào)查，疾病控制率，身體狀況，腫瘤標(biāo)志物，腫瘤分期，生活質(zhì)量，臨床康復(fù)
 
氫控癌癥的“真實(shí)世界調(diào)查”：82名晚期癌癥患者的隨訪報告
 

本文概述論文《“Real world survey” of hydrogen-controlled cancer: a follow-up report of 82 advanced cancer patients》 作者：Ji-Bing Chen,1,# Xiao-Feng Kong,2,# You-Yong Lv,3 Shu-Cun Qin,4 Xue-Jun Sun,5 Feng Mu,1 Tian-Yu Lu,1,2 and Ke-Cheng Xu,

摘要
先進(jìn)的癌癥治療是一個巨大的挑戰(zhàn)，需要新的想法和策略。氫發(fā)揮抗氧化和抗炎作用，可用于控制癌癥，其發(fā)生和進(jìn)展與過氧化和炎癥密切相關(guān)。我們使用“真實(shí)世界證據(jù)”方法對 82 名接受氫氣吸入治療的 III 期和 IV 期癌癥患者進(jìn)行了一項前瞻性隨訪研究。經(jīng)過 3-46 個月的隨訪，12 名患者在 IV 期死亡。吸入氫氣 4 周后，患者報告疲勞、失眠、厭食和疼痛顯著改善。此外，41.5%的患者身體狀況有所改善，其中肺癌患者效果最好，胰腺癌和婦科癌癥患者效果最差。在一項或多項異常腫瘤標(biāo)志物升高的 58 例中，36.2% 的標(biāo)志物在吸入氫氣后 13-45 天（中位數(shù) 23 天）下降。最大的標(biāo)志物下降是肺癌，最低的是胰腺和肝臟惡性腫瘤。在影像學(xué)可見腫瘤的 80 例中，總疾病控制率為 57.5%，在吸入氫氣后 21-80 天（中位 55 天）出現(xiàn)完全和部分緩解。III期患者疾病控制率明顯高于IV期患者（分別為83.0%和47.7%），胰腺癌患者疾病控制率最低。盡管在個別病例中觀察到自發(fā)消退的輕微不良反應(yīng)，但未觀察到血液學(xué)毒性。在晚期癌癥患者中，吸入氫氣可以改善患者的生活質(zhì)量并控制癌癥進(jìn)展。氫氣吸入是一種簡單、低成本的治療方法，幾乎??沒有不良反應(yīng)，值得進(jìn)一步研究作為晚期癌癥患者臨床康復(fù)的策略。研究方案于2018年12月7日獲得暨南大學(xué)復(fù)大腫瘤醫(yī)院倫理委員會倫理批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：Fuda20181207）
 

課題與方法

科目

我們分析了兩組患者：（1）回顧性調(diào)查2014年3月至2018年4月在家中接受氫氣吸入治療的患者（n =14），主要通過家訪和醫(yī)院病歷。(2) 2018 年 5 月以后入組的 68 例患者的前瞻性研究。氫氣吸入主要在中國廣東旭科城保健工作室進(jìn)行。專業(yè)醫(yī)生為志愿者提供關(guān)懷和指導(dǎo)，按要求審核相關(guān)材料，開展“前瞻性”觀察研究。研究方案于2018年12月7日獲得暨南大學(xué)復(fù)大腫瘤醫(yī)院倫理委員會倫理批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：Fuda20181207），符合世界醫(yī)學(xué)會赫爾辛基宣言規(guī)范. 從每位參與者那里獲得了書面知情同意書。本研究遵循加強(qiáng)流行病學(xué)觀察性研究報告 (STROBE) 聲明。
符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)的所有患者均被納入：（1）經(jīng)明確病理和影像學(xué)診斷的晚期癌癥患者；（二）患者對常規(guī)治療無反應(yīng)，因全身情況和疾病不能接受常規(guī)治療，或者拒絕常規(guī)治療的；（3）患者有其他癥狀，如食欲不振、乏力、失眠、疼痛等；(4) 已有腫瘤或/或腫瘤標(biāo)志物異常的患者；(5)年齡20～80歲，無明顯心、腦、肺、腎功能衰竭及精神異常，能描述癥狀。

氫氣吸入法

氫氣由氫氧霧化器（許可證號：AMS-H-01，上海 Asclepius Meditec Co., Ltd.，中國上海）生產(chǎn)?；颊弑３肿嘶蚺P姿，吸入氫氣（66.7%）和氧氣（33.3%）的混合物，在鼻管或面罩中自主呼吸，氣體流速為 3000 mL/min。氫氣吸入應(yīng)每天持續(xù) > 3 小時，至少連續(xù) 3 個月。

影像評估

根據(jù)通過計算機(jī)斷層掃描或磁共振成像檢測到的腫瘤大小變化，根據(jù) RECIST（實(shí)體瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)）標(biāo)準(zhǔn)評估反應(yīng)，如下16：完全緩解（CR），靶病灶全部消失，未出現(xiàn)新病灶，腫瘤標(biāo)志物正常至少4周；部分緩解 (PR)，目標(biāo)病變的最大直徑減少 30%，持續(xù)至少 4 周；疾病穩(wěn)定（SD），靶病灶的最大直徑總和不因PR而減少或因疾病進(jìn)展而增加；疾病進(jìn)展，靶病灶最大直徑增加至少20%，或出現(xiàn)新病灶。疾病控制率 (DCR) 計算為 CR + PR + SD 占治療患者總數(shù)的比例。

生活質(zhì)量評分

使用歐洲癌癥研究和治療組織的生活質(zhì)量問卷核心 30 (QLQ-C30) 量表評估患者的生活質(zhì)量。17 QLQ-C30 量表共有 30 個項目，包括 5 個功能分量表（身體功能、角色功能、認(rèn)知功能、情感功能和社會功能）和 3 個癥狀分量表（疲勞、疼痛、惡心/嘔吐）、6 個單項測量和1 總體生活質(zhì)量量表。在氫氣吸入前后每隔一周進(jìn)行一次評估。評估由對疾病狀況不知情的臨床醫(yī)生進(jìn)行。

身體狀況評分

采用美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）的五點(diǎn)Zubrod-ECOG-WHO評分系統(tǒng)對患者治療前后的身體狀況進(jìn)行評估。身體狀況分類如下：好轉(zhuǎn)，分?jǐn)?shù)下降1分以上；惡化，分?jǐn)?shù)增加1分以上；穩(wěn)定，分?jǐn)?shù)沒有變化。

檢測腫瘤標(biāo)志物

使用自動電化學(xué)發(fā)光系統(tǒng)（e 411；Roche，Basel，Switzerland）測量血清腫瘤標(biāo)志物，用于定量測定標(biāo)志物，包括 α 胎兒蛋白、癌胚抗原（No. 11731629，Roche）、碳水化合物抗原 (CA)19-9（No. . 11776193, Roche), CA125 (No. 11776223, Roche), 和 CA153 (No. 03045838, Roche)。18這些標(biāo)志物的選擇基于醫(yī)療記錄中報告的異常指標(biāo)，每個患者在診斷時都有一系列升高的標(biāo)志物（0、1 或多個）。

統(tǒng)計分析

配對t檢驗(yàn)用于分析組間生活質(zhì)量評分的差異，卡方檢驗(yàn)用于分析組間體能、腫瘤標(biāo)志物和影像學(xué)評價的差異。P < 0.05表示顯著差異。所有分析均使用 GraphPad 軟件（GraphPad Software，San Diego，CA，USA）進(jìn)行。
結(jié)果
氫氣吸入康復(fù)治療82例晚期癌癥患者臨床資料
共隨訪 82 例患者（14 例在家，68 例在我們診所）。接受氫氣吸入治療的患者臨床病理資料見表表格1.

氫氣吸入康復(fù)治療82例晚期癌癥患者的隨訪時間和生存情況
所有患者均隨訪 3-46 個月，中位時間為 6 個月。45例（55%）隨訪3~6個月，33例（40%）隨訪7~12個月，13、14、26、46個月各1例。12例患者死亡（均處于IV期），其中胰腺癌4例（均為腫瘤進(jìn)展），肝癌2例（肝功能衰竭和感染各1例），肺癌1例（程序性細(xì)胞死亡蛋白-1 （PD-1）抗體相關(guān)性肺炎），婦科惡性腫瘤3例（腸梗阻、腹部感染、腫瘤進(jìn)展各1例），消化道惡性腫瘤（上消化道大出血）1例，其他（感染）1例）。
 
生活質(zhì)量
30 名患者通過 QLQ-C30 評分進(jìn)行了前瞻性評估。吸入氫氣 2 周后，患者報告呼吸困難減輕，食欲增加，身體、角色和情緒功能顯著改善，疲勞、惡心、嘔吐和失眠減少。治療4周后，認(rèn)知功能、疼痛、食欲、便秘和腹瀉均有明顯改善（表 2）。

 
 
體能評估
使用 Zubrod-ECOG-WHO 評分系統(tǒng)評估患者的身體健康狀況。氫氣吸入治療3個月后，42%的患者身體狀況好轉(zhuǎn)，34%的患者穩(wěn)定，24%的患者病情惡化。單純吸氫治療的患者改善率為32%，吸氫治療聯(lián)合其他治療的改善率為44%；兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P =0.295）。與治療前比較，Ⅲ期患者好轉(zhuǎn)率為57%，Ⅳ期患者為36%，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.572)。不同腫瘤類型患者的體能改善情況存在差異。肺癌患者（68%）的體能改善最大，而胰腺癌患者（0%）和婦科腫瘤患者（12%）的改善最小。肺癌患者的改善明顯大于婦科和胰腺癌患者。表3）。
 

82例接受氫氣吸入康復(fù)治療的晚期癌癥患者腫瘤標(biāo)志物變化
在氫治療之前，共有 58 名患者的腫瘤標(biāo)志物升高。氫氣治療三個月后，36% 的患者腫瘤標(biāo)志物下降，16% 無變化，48% 增加。腫瘤標(biāo)志物減少的典型病例見圖1. 腫瘤標(biāo)志物的最初下降發(fā)生在治療后 13-45 天（中位數(shù) 23 天）期間。與治療前相比，單獨(dú)接受氫氣吸入治療的患者和接受聯(lián)合治療的患者腫瘤標(biāo)志物表達(dá)下降分別為22%和42%，兩組患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.3131）。治療前腫瘤標(biāo)志物正常的患者在氫氣吸入治療后未觀察到腫瘤標(biāo)志物升高。根據(jù)不同的腫瘤類型分析了 58 名生物標(biāo)志物升高的患者。氫氣吸入治療 3 個月后，肺癌患者的腫瘤標(biāo)志物下降幅度最大（75%），而胰腺癌和肝癌患者則沒有下降。表 4）。肺癌患者與婦科、肝癌、胰腺癌患者治療后腫瘤標(biāo)志物的變化存在顯著差異。
 


 
 

82例晚期癌癥患者接受氫氣吸入康復(fù)治療的腫瘤反應(yīng)

在參與研究的 82 名患者中，80 名在入組前患有腫瘤，另外兩名患者僅腫瘤標(biāo)志物升高。80例腫瘤患者中，1例（1%）為CR，15例（19%）為PR，30例（38%）為SD，34例（42%）在氫氣吸入治療3個月后病情進(jìn)展， DCR 為 57.5%。腫瘤縮小的典型案例如圖圖 2. CR 和 PR 發(fā)生在 21-80 天內(nèi)，中位時間為 55 天。僅接受氫氣吸入治療的患者DCR為54%，接受氫氣吸入治療聯(lián)合其他治療的患者為59%，兩組DCR差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P =0.5917）。從腫瘤分期來看，Ⅲ期患者（83%）的DCR明顯高于Ⅳ期患者（48%）。表 5）。肺癌患者的 DCR 較高（79%），而胰腺癌患者的 DCR 最低（20%），是唯一與肺癌患者相比 DCR 有顯著差異的組（P = 0.0161）


 

氫氣吸入康復(fù)治療典型晚期癌癥病例的腫瘤縮小。
注：（A）Z小姐，52歲，咳嗽煩躁，2016年10月27日正電子發(fā)射斷層掃描（PET）-計算機(jī)斷層掃描（CT）檢查，示右肺中部腫塊（4.1cm×3.9） cm) 伴有肺門侵犯。（B，C）支氣管內(nèi)鏡示出血性糜爛病灶位于右主支氣管（白色箭頭），活檢示低分化鱗狀細(xì)胞癌（C）。(D) 患者自 2016 年 11 月 4 日起拒絕化療并吸入氫氣，每天至少 4 小時。1周后，咳嗽減輕，呼吸順暢。2.5個月后，2017年1月13日，做PET-CT，未見肺部原有病灶。至此，患者無病生存至今。

82 例晚期癌癥患者接受氫氣吸入康復(fù)治療的副作用

29 例單獨(dú)使用氫氣吸入治療的患者中，未發(fā)現(xiàn)血液學(xué)毒性（血常規(guī)未顯示數(shù)據(jù)），1 例患者出現(xiàn)胃部不適和寒戰(zhàn)，1 例患者出現(xiàn)頭暈（數(shù)天后自發(fā)消失）。53例接受氫氣吸入聯(lián)合治療的患者中，1例出現(xiàn)頭痛（3~5天內(nèi)自行消失），1例出現(xiàn)偶發(fā)性鼻出血（少量出血并逐漸消退），1例鼻腔干燥，消失吸入停止幾小時后。
 

討論

對氫氣治療腫瘤的潛力的研究有著悠久的歷史和大量的證據(jù)。早在 1975 年，Dole 等人。報道氫能抑制癌癥。皮膚鱗狀細(xì)胞癌裸鼠給予97.5%氫氣和2.5%氧氣的混合液（8個大氣壓），2周后腫瘤明顯縮小，而對照組接受高壓氧-氦氣無此變化。2008 年，Saitoh 等人。報道中性pH富氫電解水抑制人HSC-4舌癌細(xì)胞的集落形成效率和集落大小，而對正常舌上皮樣細(xì)胞沒有明顯抑制作用，并且還抑制人HT-1080纖維肉瘤的生長和遷移能力細(xì)胞。2009 年，Saitoh 等人。21還報道了增強(qiáng)的鉑膠體含氫水對人類 HSC-4 舌癌細(xì)胞的集落形成和大小具有抑制作用。2011 年，趙等人。發(fā)現(xiàn)氫氣可以防止輻射誘發(fā)的淋巴瘤的發(fā)生。2015 年，Runtuwene 等人。報道氫氣增加結(jié)腸26癌荷瘤小鼠的存活率，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，并增強(qiáng)結(jié)腸癌細(xì)胞對5-氟尿嘧啶的敏感性。我們對 82 名接受氫氣吸入治療和自主呼吸的晚期癌癥患者的觀察表明，氫氣治療有四種作用方式。首先，氫氣吸入療法提高了患者的生活質(zhì)量。吸入氫氣2周后，呼吸、食欲、疲勞和失眠有明顯改善，4周后，疼痛、便秘和腹瀉有明顯改善。其次，氫氣吸入療法可以改善體質(zhì)。3個月后，肺癌患者的身體改善最為顯著，而婦科和胰腺癌患者的效果最差。第三，氫氣吸入療法可以降低腫瘤標(biāo)志物。3個月后，肺癌患者的標(biāo)志物減少最為顯著，而婦科、肝癌和胰腺癌患者的效果最差。第四，氫氣吸入療法可以控制癌癥進(jìn)展。3個月后，III期患者的腫瘤控制率遠(yuǎn)高于IV期患者，其中肺癌患者效果最好，胰腺癌患者效果最差。而婦科、肝癌和胰腺癌患者的效果最差。第四，氫氣吸入療法可以控制癌癥進(jìn)展。3個月后，III期患者的腫瘤控制率遠(yuǎn)高于IV期患者，其中肺癌患者效果最好，胰腺癌患者效果最差。而婦科、肝癌和胰腺癌患者的效果最差。第四，氫氣吸入療法可以控制癌癥進(jìn)展。3個月后，III期患者的腫瘤控制率遠(yuǎn)高于IV期患者，其中肺癌患者效果最好，胰腺癌患者效果最差。
晚期癌癥的治療是一項重大挑戰(zhàn)。在美國和歐洲藥物管理局批準(zhǔn)的抗癌藥物中，分別有 67% 和 57% 沒有顯示長期存活和改善生活質(zhì)量的證據(jù)。梁等人。發(fā)現(xiàn)與化療和放療相關(guān)的腫瘤微環(huán)境會增強(qiáng)癌細(xì)胞的惡性程度，從而導(dǎo)致干細(xì)胞樣表型。在一項對 413 名不同原因腦轉(zhuǎn)移患者的研究中，Amelot 等人。發(fā)現(xiàn)抗癌藥物，尤其是紫杉醇及其衍生物，會促進(jìn)腦轉(zhuǎn)移并降低患者的無病生存率。最近的一篇綜述表明，所有常用的治療方法，包括放療、化療、細(xì)針穿刺和手術(shù)，都可以導(dǎo)致循環(huán)腫瘤細(xì)胞增加，促進(jìn)癌癥進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。28因此，氫氣吸入對癌癥患者的積極影響是非常令人鼓舞的。
根據(jù)我們的后續(xù)觀察，氫氣對癌癥的控制作用不僅與腫瘤類型有關(guān)，還與遞送方式有關(guān)。在這項研究中，氫氣以 66.7% 的速度被吸入，流速為 3000 mL/min。由于 Ohsawa 等人。在 2007 年報道吸入 2% 的氫氣可以預(yù)防腦缺血/再灌注損傷，大多數(shù)研究人員已經(jīng)使用 1-4% 的氫氣來研究氫氣的分子生物學(xué)效應(yīng)。盡管 Dole 等人，關(guān)于高壓或高濃度氫氣影響的報告很少見。據(jù)報道，在 8 個大氣壓下輸送 97.5% 的氫氣成功地抑制了皮膚鱗狀細(xì)胞癌。此外，氫氣極高的擴(kuò)散性為其快速輸送至全身提供了保障，同時對每日和總吸入時間的要求也更高。山本等。研究了大鼠連續(xù)吸入 3% 后氫氣的分布。肌肉中的氫濃度在前20分鐘隨時間逐漸增加，在肝臟中達(dá)到最高濃度，在腎臟中最低。本研究每天吸入時間超過3小時，部分患者連續(xù)接受治療8小時?？梢酝茰y，這可能是腫瘤標(biāo)志物在 13-45 天（中位 23 天）下降和 21-80 天（中位 55 天）出現(xiàn) CR 和 PR 的原因。這是氫吸入療法導(dǎo)致腫瘤標(biāo)志物減少和腫瘤縮小的第一份報告。此外，在這項研究中，患者吸入的是氫氣和氧氣的混合物，而不是純氫氣。缺氧可誘導(dǎo)代謝改變，適應(yīng)性地促進(jìn)惡性腫瘤的進(jìn)展。因此，我們的研究結(jié)果表明，與氫氣一起吸入氧氣有助于控制癌癥進(jìn)展。最后，可以通過吸入、飲用富氫水和注入富氫鹽水來輸送氫氣。氫氣是一種惰性氣體，在水中的溶解度很低，因此很難保證通過飲用富含氫氣的水達(dá)到組織中所需的濃度。據(jù)報道，飲用富氫水后，大腦中的氫是無法檢測到的。雖然注射富氫鹽水可以迅速增加血液中的氫濃度，但持續(xù)大量輸注鹽水會導(dǎo)致水鹽潴留。氫氣吸入是最簡單的輸送方式，吸入66.7%的氫氣可使組織中的氫氣濃度迅速上升，一般在30分鐘內(nèi)達(dá)到520μM的峰值。持續(xù)吸入氫氣可維持較高的血液水平，相當(dāng)于 600 μM，從而抑制體外癌細(xì)胞的生長。氫氣吸入效率易受吸入工具（口罩效率高于鼻導(dǎo)管）、呼吸的均勻性和穩(wěn)定性、基本肺功能狀態(tài)等因素影響。
2014 年，Hanahan 批評使用“癌癥戰(zhàn)爭”一詞，該詞增加了有毒藥物的使用或?qū)o法治愈的癌癥進(jìn)行過度激進(jìn)的治療。該術(shù)語導(dǎo)致許多晚期癌癥患者接受高度推薦的具有嚴(yán)重副作用的治療，而不是獲得姑息治療。Haines 提出，現(xiàn)在是改變“癌癥戰(zhàn)爭”一詞的時候了。氫的選擇性抗氧化、抗炎和信號調(diào)節(jié)作用可能在改善癌癥微環(huán)境中起主要作用。最近，氫分子也與免疫功能有關(guān)，可恢復(fù) CD8 +T細(xì)胞通過維持線粒體功能并恢復(fù)其抗腫瘤功能而處于疲憊狀態(tài)，從而改善晚期癌癥患者的預(yù)后。氫氣應(yīng)用簡單、成本低、不良反應(yīng)少，是以患者為中心、以家庭為基礎(chǔ)的家庭康復(fù)的重要優(yōu)勢。
這項后續(xù)觀察研究首次表明，吸入高濃度氫氣可以改善晚期癌癥患者的生活質(zhì)量和身體素質(zhì)，并控制癌癥進(jìn)展。為確保治療效果，吸入的氫氣應(yīng)以足夠高的濃度輸送以快速進(jìn)入組織，并有足夠的時間產(chǎn)生劑量累積效應(yīng)。在本報告中，我們強(qiáng)調(diào)康復(fù)和輔助干預(yù)的重要性，而不是一般意義上的治療。然而，需要更多的每種癌癥患者來驗(yàn)證這種方法。進(jìn)一步的調(diào)查還將闡明諸如最佳治療方案（劑量、持續(xù)時間、氫康復(fù)與主流治療相結(jié)合的遞送方式和有效性）以及氫治療控制癌癥的機(jī)制（如去除活性氧自由基和控制炎癥）。該信息對于為晚期癌癥患者開發(fā)有效的氫療法非常重要。