關(guān)鍵詞：氫氣，氫氣治療，富氫水，肝病，循證醫(yī)學，抗氧化和抗炎作用

氫氣治療：肝臟疾病的新選擇

本文概述論文《Hydrogen treatment: a novel option in liver diseases.》作者：Shi J, Duncan B, Kuang X.
 
摘要
氫療法由于其溫和的屬性、高親和力和固有的生物安全性，是一種非常有前景的治療多種疾病的方法。然而，目前對肝臟疾病的氫治療幾乎沒有詳細說明。本文介紹了氫氣的給藥和體內(nèi)氫氣治療的機制，包括調(diào)節(jié)活性氧、細胞凋亡和自噬、炎癥、影響線粒體以及蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白。主要關(guān)注肝功能障礙或疾病的臨床氫使用和相關(guān)機制，包括非酒精性脂肪肝、乙型肝炎、肝腫瘤和結(jié)直腸腫瘤化療引起的肝功能障礙。此外，文章還揭示了離體氫氣在保肝方面的應用。最后，本文討論了氫療法在肝臟疾病中的當前和未來挑戰(zhàn)，旨在提高對氫療法的認識，并為這一新興領(lǐng)域提供一些見解。
介紹
分子氫 (H₂ ) 是原子上最小的氣體，在大氣中含有微量。它可以很容易地通過身體和細胞擴散。據(jù)報道，氫療法對多種疾病有效。氫療法的可能機制可歸因于其選擇性抗氧化和抗炎作用。將討論氫療法在肝病中的不同給藥方式、分子機制和臨床應用。
在肝臟疾病中使用氫療法
使用氫氣作為治療的最常見方法是注射富氫鹽水 (HRS)、吸入氫氣、飲用富氫水 (HRW)、進行 HRW 浴和滴加氫滴眼液（圖1）。前三種最常用于治療肝病。溶解在鹽水等溶液或其他溶液中的氫氣可注入消化道或腹膜腔，用于肝臟疾病。HRW也稱為氫溶解水或富氫水。它是通過將鎂棒放入飲用水中（Mg + 2H₂O → Mg(OH) ₂ + H₂）或使用 HRW 生產(chǎn)設備在高壓下將氫氣溶解在水中至過飽和水平來生產(chǎn)的。14HRS可以通過在高壓下將氫氣溶解在生理鹽水溶液（0.9%）中來制備。HRS 可以提供準確濃度的氫氣進入體內(nèi)。然而，最常見的氫療給藥方法是吸入氫氣，因為氫氣很容易通過鼻導管、呼吸機、面罩或毒氣室吸入，而且沒有異味。
 
 

氫療法的分子機制

氫療法的確切分子機制在科學界仍存在一些學術(shù)爭議。最近的許多研究表明，氫主要通過四種主要機制發(fā)揮其生物學作用：抗炎、抗氧化、信號調(diào)節(jié)和細胞保護，涉及線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和膜蛋白。
許多先前的研究證實了氫作為一種極好的天然抗氧化劑和自由基清除劑的作用。它可以通過減少過氧亞硝酸鹽 (ONOO – ) 和羥基自由基 ( • OH) 或增加超氧化物歧化酶 (SOD) 和丙二醛 (MDA)來減少活性氧 (ROS )。最近，據(jù)報道，由于其參與信號調(diào)節(jié)和細胞保護的能力，氫可能能夠抑制 GRP78、TRAF 和 IC3B-II 等途徑。還表明，分子氫能夠通過調(diào)節(jié) FUNDC1 依賴性線粒體自噬作為肝損傷的有效治療策略。此外，據(jù)報道，氫可調(diào)節(jié)促炎和抗炎因子，包括白細胞介素 (IL)-6、IL-10、高遷移率組框 1 (HMGB1)、半胱天冬酶 1、血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF) 等。這些重要的途徑應進一步深入研究，因為它們與炎癥反應、基因調(diào)控和細胞凋亡有關(guān)。盡管氫與減少氧化應激密切相關(guān)，但有人提出氫影響信號傳導機制并且還可以誘導細胞保護因子?；谧钚卵芯砍晒姆肿訖C制簡要概述如圖 2 所示。
 
 
 

動物實驗

在對乙酰氨基酚引起的肝損傷小鼠模型中，飲用 HRW 可顯著提高 5 天存活率。HRW 可以顯著改善肝功能。HRW可以顯著降低炎癥指標IL-6。此外，它可以減少對乙酰氨基酚誘導的 Jun 激酶 (JNK) 磷酸化和 CYP2E1 的激活。同時，HRW可以促進肝細胞有絲分裂，促進肝再生。在大鼠灌胃 20 mL/kg/天 28 天的條件下生物學上是安全的，通過減輕氧化應激可有效抑制缺血再灌注引起的肝損傷。飲用 HRW 后大鼠肝臟中的氧化還原相關(guān)蛋白基因（包括羥甲基戊二酰輔酶 A 還原酶）顯著富集。在富氫培養(yǎng)基中培養(yǎng)后，抗霉素 A 誘導的肝細胞死亡得到顯著抑制。然而，這并沒有抑制肝星狀細胞的活化。
在非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的動物模型中，血漿丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT) 水平、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、IL-6 和氧化應激生物標志物 8-羥基脫氧鳥苷 (8-OHdG) 的肝臟表達和凋亡標記末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶介導的 dUTP-生物素缺口末端標記 (TUNEL) 陽性細胞在 HRW 組中減少。在 NASH 相關(guān)的肝癌發(fā)生模型中，與對照組相比，HRW 組的腫瘤數(shù)量顯著降低。這些結(jié)果表明，HRW 可能是 NASH 或肝硬化的有效治療方法。
在脂多糖 (LPS) 誘導的急性肝功能障礙動物模型中，用 HRS 治療延長了中位生存時間并減少了肝功能障礙。此外，HRS 可顯著降低肝組織的病理改變，如血清 IL-6 水平、TNF-α 水平、肝細胞氣球樣變、肝組織中髓過氧化物酶 (MPO) 和 MDA 水平 (p<0.05)。LPS處理后在肝組織中檢測到細胞凋亡，并通過HRS處理減弱。HRS 還降低了磷酸化細胞外信號調(diào)節(jié)激酶 (p-ERK)、磷酸化 Jun 激酶 (p-JNK)、核因子-kappa B (NF-κB) 和第二線粒體衍生的半胱天冬酶 (Smac) 水平，并增加p38 激活 (p<0.05)。因此，HRS 可能通過減少炎癥和細胞凋亡來減輕 LPS 誘導的大鼠急性肝功能障礙。在 90% 肝切除術(shù)的大鼠中，還發(fā)現(xiàn) HRS 可減輕大規(guī)模肝切除術(shù)引起的肝損傷和急性肝衰竭的進展，這不僅是通過減輕氧化損傷，而且還通過減少炎性細胞因子（如 TNF）的產(chǎn)生-α、IL-6 和 HMGB-1，部分通過抑制 NF-κB 活化。
在阻塞性黃疸大鼠模型中，在膽管結(jié)扎 (BDL) 和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST) 水平、組織 MDA 含量、髓過氧化物酶活性、TNF-α、IL-1β、IL-6 和 HMGB1 水平后 10 天用顯微鏡評估肝損傷BDL 均顯著增加。HRS 降低了這些標志物的水平并減輕了形態(tài)學肝損傷。肝蘇木精伊紅病理染色及大鼠肝功能檢測揭示氫氣對肝臟的保護作用。治療 2 周對肝損傷有顯著的保護作用，即改善血流動力學、減少纖維化、增加 NOSII 活性、增加抗氧化酶活性、降低脂質(zhì)過氧化物水平和循環(huán) TNF-α 水平。
在肝脂肪變性的細胞培養(yǎng)模型中，氫可以對脂質(zhì)代謝表現(xiàn)出有益的生理作用。大量氫氣，例如在含有 75% H₂、20% O2和 5% CO₂的氣氛中，對HepG2細胞的活力沒有明顯影響。氫處理也可以降低CD36蛋白的表達，而對CD36 mRNA的表達沒有明顯影響。在接受 70% 肝切除術(shù)的豬中觀察到相同的結(jié)果，即吸入氫氣可以減少肝損傷。氣管插管吸入2%氫氣組，肝切除術(shù)后炎癥因子TNF-α、IL-6水平明顯降低；肝功能也有所改善。肝切除術(shù)后TUNEL染色組織凋亡指數(shù)的顯微光度評價表明肝損傷的形態(tài)學改變得到緩解。進一步的研究使用不同濃度的氫氣（1、2 和 3%）給藥 1、3 或 6 小時。在肝移植前吸入 2% 氫氣 1 小時的大鼠中，IL-6、TNF-α、Egr-1 和 IL-1β 的表達顯著降低，并且 NF-κB、抗細胞凋亡的 mRNA 表達水平增加基因 HO-1、Bcl-2 和 A20 被發(fā)現(xiàn)。這些結(jié)果表明氫氣激活了 NF-κB 信號通路。氫氣吸入還以 FUNDC1 依賴的方式減輕膿毒癥引起的肝損傷，從而防止體內(nèi)膿毒癥引起的肝損傷，并通過調(diào)節(jié)線粒體自噬來減輕肝損傷?？傊?，氫氣在肝臟疾病中具有廣泛的潛在用途；然而，需要更多的研究來闡明吸入的方法和量。
 

氫療法在肝病中的臨床應用

大量的動物實驗提供了大量的證據(jù)表明氫療法是一種非常有前途的肝病治療方法。事實上，氫的合理利用已經(jīng)解決了大量的臨床問題。
口服 HRS 1 個月可改善全身內(nèi)臟高動力循環(huán)和門靜脈高壓，降低循環(huán)炎性細胞因子、VEGF 水平和腸系膜氧化應激，降低肝內(nèi)阻力和內(nèi)臟血管舒張，抑制腸系膜血管生成標志物和血管生成，并抑制 HUVEC 管形成和遷移.實驗結(jié)果表明 HRS 是治療肝硬化并發(fā)癥的有效保守方法。
在臨床研究中也有關(guān)于 HRW 對肝病的影響的研究。慢性乙型肝炎（CHB）患者黃嘌呤氧化酶（XOD）和MDA升高，SOD和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GST）降低表明氧化應激明顯，肝功能也明顯受損。常規(guī)治療組的氧化應激保持不變，而在另一個治療組中，患者連續(xù) 6 周接受額外的口服 HRW（1,200-1,800 mL/天，每天兩次），氧化應激得到顯著改善。常規(guī)治療組和HW治療組的HBV-DNA水平和肝功能均有改善趨勢。
與對照組相比，服用 HRW 接受肝臟腫瘤放射治療的患者血液中活性氧代謝物水平降低，生活質(zhì)量 (QOL) 評分更高。然而，腫瘤對放射治療的反應沒有差異。
氫氣治療可以顯著減輕缺血再灌注引起的肝損傷的嚴重程度。在再灌注前通過門靜脈注入用氫飽和的乳酸林格溶液 (5 ppm) 后 AST 和乳酸脫氫酶 (LDH) 水平的下降表明它可以應用于臨床環(huán)境。治療組顯示血清 ALT 活性和脂質(zhì)過氧化標志物降低，缺血再灌注后組織學變化減少。該治療抑制了 HMGB1 的表達和釋放，反映出對肝臟缺血再灌注的局部和全身炎癥反應減少。HRS預處理可減輕肝移植后的急性腎損傷。它通過降低細胞凋亡率和抑制caspase 3和細胞色素c的表達來顯著改善細胞凋亡。becline-1和微管相關(guān)蛋白light 3-II的表達上調(diào)，抑制和溶酶體相關(guān)膜蛋白。這表明氫減少了細胞凋亡，并且可能參與了介導的自噬的調(diào)節(jié)。研究人員指出，HRS 可能具有與乳果糖給藥類似的再生促進作用，觀察到炎性細胞因子過度增加和再生促進作用。幾乎所有氫的臨床研究都是作為隨機對照研究進行的。我們建議飲用 HRW 超過 4 周很可能有益于肝功能障礙或非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)、CHB 和藥物或輻射引起的肝功能障礙等疾病。氫氣在肝病中的臨床應用概述見表?（表格1.）
 

結(jié)論

盡管已經(jīng)在某些領(lǐng)域進行了在肝病中使用氫的研究，其中保護作用與減少氧化應激和炎癥損傷有關(guān)，但仍有許多領(lǐng)域需要探索。
氫療法的給藥方法：吸入分子氫氣體和給予HRW或其他溶液是將分子氫引入體內(nèi)的工具；然而，前者需要足夠的醫(yī)院和昂貴的醫(yī)療設施，后者的保存需要改進。此外，在日常生活中使用這些工具以連續(xù)方式將大量高濃度分子氫供應到我們的身體中并不容易。另一方面，通過大腸發(fā)酵生產(chǎn)氫氣是一種更連續(xù)的體內(nèi)供應氫氣的方法 . 此外，氫療法的給藥方式可能會產(chǎn)生不同的效果，需要評估氫攝入量的標準來評估劑量效果。
氫療對肝病的影響：在上述背景下，只有一項關(guān)于 HRS 對 CHB 患者影響的隨機對照試驗可以有力地證明氫療對肝病的影響。其他氫療法方法，包括吸入氫氣或飲用 HRW，需要在患者中進行進一步的隨機試驗。
雖然很難說氫療法是否具有直接的抗病毒作用，但它可能用于干擾病毒性肝炎引起的肝臟免疫炎癥反應。
最后但同樣重要的是，在脂肪肝、自身免疫性疾病和肝臟放療后腫瘤化學損傷方面開展臨床醫(yī)學研究非常值得。此外，挑戰(zhàn)包括需要進行更多的臨床試驗和研究，以研究氫療法在肝病中的有效性。我們認為氫療法值得進一步研究其在臨床治療中潛在的抗氧化和抗炎作用的潛在機制。