氫氣是一種新型氣體信號分子，有選擇性抗氧化作用和抗炎效果。氫氣在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究最早是用于抗腫瘤，后續(xù)對包括腦卒中在內(nèi)的多領(lǐng)域逾百種疾病展示出治療潛力。腫瘤高發(fā)病率和高病死率造成了沉重的醫(yī)療負擔(dān)，短期內(nèi)缺乏治愈腫瘤的特效手段，如何預(yù)防腫瘤和延長腫瘤患者生存期是首要目標，氫氣有望在該領(lǐng)域發(fā)揮作用。文章綜述氫氣抗腫瘤的研究進展，主要從氫氣的抗癌機理、增效減毒作用、聯(lián)合治療、臨床研究和給氫方式等方面進行介紹。

關(guān)鍵詞:氫氣 ； 氫醫(yī)學(xué) ； 氫氣治療 ； 腫瘤 ； 抗氧化言

本論文概述來自:周高信.氫氣抗腫瘤研究進展[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版）

氫氣是分子量最小的氣體分子，作為清潔能源它以熱值高、燃燒產(chǎn)物無污染而著稱。近年來氫氣在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域逐漸成為明星分子，尤其隨著氫氧療法納入COVID?19新型冠狀病毒肺炎治療方案，氫氣的臨床化應(yīng)用邁上了新臺階。氫氣具有弱還原性，被認為是一種選擇性抗氧化劑，能夠捕獲強氧化性活性氧物質(zhì)如羥自由基（·OH）和過氧亞硝酸根離子（ONOO-）等。不同于一般的氣體信號分子（如NO、CO、H2S等），氫氣具有很高的生物安全性，與一般的抗氧化劑相比也具有很大優(yōu)勢，在臨床研究中暫未發(fā)現(xiàn)氫氣的不良反應(yīng)。氫氣在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最早用作潛水輔助氣體，高壓氫氣長期應(yīng)用未發(fā)現(xiàn)對人體有安全問題，也間接證明了氫氣的體內(nèi)安全性。事實上，氫氣已獲準作為食品添加劑使用。
 
1975年，美國貝勒大學(xué)的Dole等 在《Science》 上首次報道了氫氣的醫(yī)學(xué)作用，發(fā)現(xiàn)氫氣對小鼠腫瘤生長具有抑制效果。連續(xù)呼吸高壓氫氣（8個大氣壓，97.5%為氫氣，2.5%為氧氣）14天能夠使動物皮膚腫瘤或白血病顯著消退。這種較為苛刻的實驗條件難以重復(fù)，直至1978年Roberts等在5種實體瘤、1種白血病的小鼠模型上進行了類似的研究，但未得到與Dole等研究中類似的治療效果。由于兩組研究中的小鼠腫瘤模型和建模方式不同，且沒有氫氣生理作用的證據(jù)，因此相關(guān)研究停滯不前。2007年，日本醫(yī)科大學(xué)的Ohsawa等 在《Nature Med? icine》上報道吸入2%的氫氣對腦缺血再灌注損傷有治療作用，利用電子自旋共振發(fā)現(xiàn)，其治療作用與氫氣對羥自由基（·OH）的清除有關(guān)，并證實氫氣具有選擇性抗氧化作用，能夠特異性地清除·OH、 ONOO-等有害的強氧化性活性氧物質(zhì)（reactive oxygen species，ROS），但無法清除超氧自由基 （O2- ·），一氧化氮自由基（NO·）和過氧化氫（H2O2）等維持正常生理活動所需的ROS。選擇性抗氧化理論的闡明為氫氣醫(yī)學(xué)的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。除了對缺血再灌注損傷疾病的治療，大量研究證明氫氣對逾百種疾病有潛在的治療作用，如炎癥、代謝類疾病和神經(jīng)退行性疾病等，氫氣用于腫瘤的治療也有大量的研究。
 
氧化應(yīng)激與惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)， ROS破壞DNA、蛋白質(zhì)和細胞膜脂質(zhì)，是導(dǎo)致細胞癌變的誘因?；谶x擇性抗氧化作用，氫氣在預(yù)防腫瘤發(fā)生方面有明顯的效果。通過肝癌動物模型證實氫分子可以顯著降低肝癌發(fā)生率，縮小腫瘤體積，同時伴隨氧化應(yīng)激指標的下降。富氫水還可以降低次氮基三乙酸鐵（Ferric nitrilotriacetate， Fe?NTA）誘導(dǎo)的Wistar大鼠腎細胞癌的發(fā)生率，并能抑制大鼠腫瘤的生長。富氫水不但抑制了腎臟組織的炎癥反應(yīng)和巨噬細胞的聚集，而且還使血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）表達、信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transduction and transcription activator 3，STAT3）磷酸化水平和增殖細胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）的表達受到抑制。羅馬大學(xué)的Frajese等 發(fā)現(xiàn)富氫電解水處理可誘導(dǎo)乳腺癌細胞（人MCF?7、MDA?MB?453細胞和鼠TUBO細胞）的凋亡，降低人表皮生長因子受體?2（ErbB2/neu）的表達，并破壞細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK1/2）和蛋白激酶B（AKT）的磷酸化，且富氫電解水的作用不受p53抑癌基因、雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PR）狀態(tài)的影響。氫氣選擇性地與ROS反應(yīng)，減輕了細胞的染色體損傷，還可能抑制腫瘤相關(guān)信號通路的異?；罨?，使共濟失調(diào)毛細血管擴張突變基因能夠及時修復(fù)染色體損傷，從而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。
 
腫瘤組織的異常代謝導(dǎo)致腫瘤細胞處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，高水平的ROS可以促進腫瘤的增殖、遷移和侵襲。因此，破壞腫瘤組織的氧化還原平衡成為抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的一種策略。日本學(xué)者Nishikawa等利用含鉑納米顆粒（粒徑約2nm）的富氫水進行了系列研究，發(fā)現(xiàn)含鉑氫水能夠抑制化學(xué)誘導(dǎo)的小鼠胚胎成纖維細胞惡性轉(zhuǎn)化；同時這種含鉑氫水對人舌癌細胞HSC ?4、人食管鱗癌細胞KYSE70、人早幼粒白血病細胞HL60和人胃腺癌來源的NUGC?4細胞有殺傷作用，而對正常細胞幾乎無影響，可能與腫瘤細胞對膠體鉑的特異性內(nèi)吞作用有關(guān)。體外實驗發(fā)現(xiàn)膠體鉑降低了氫水的氧化還原電勢，增強了氫水對DPPH自由基的捕獲活性，然而細胞內(nèi)的ROS水平卻不降反增，說明膠體鉑活化后的氫水能夠誘導(dǎo)腫瘤細胞氧化還原失衡。
 
氫氣對肺癌的治療方面，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院張宇等 開展了大量研究，他們考察了氫氣對非小細胞肺癌的作用，發(fā)現(xiàn)體外氫氣培養(yǎng)（濃度從20%到60%）可促進肺癌A549和NCI?H1975細胞的凋亡，且能使X連鎖凋亡抑制蛋白（X?link inhibitor of apoptosi protein，XIAP）、桿狀病毒IAP重復(fù)序列3 （BIRC3）的表達量降低。高濃度（60%）的氫氣還可造成p21、caspase7、caspase9蛋白在肺癌A549細胞株及A549細胞轉(zhuǎn)移瘤組織中表達的上升，以及細胞周期蛋白依賴性激酶4（cyclin dependent kinase4， CDK4）表達的下降。Wang等 研究還發(fā)現(xiàn)氫氣抗非小細胞肺癌與染色體凝聚有關(guān)，氫氣干預(yù)可以抑制A549和H1975細胞中染色體結(jié)構(gòu)維持蛋白3 （chromosome structure maintenance protein 3，SMC3） 基因及蛋白的表達，進而改變細胞周期。氫氣在小鼠體內(nèi)還可以抑制肺癌組織中Ki?67抗原、環(huán)氧合酶?2（COX?2）、VEGF的表達。Ye等 發(fā)現(xiàn)含氫電解水可通過抑制細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellu? lar signal regulated kinase，ERK）活化下調(diào)A549細胞中VEGF基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達。此外，氫氣可通過對STAT3/Bcl2通路活化的抑制促進肺癌細胞凋亡或自噬，且抑制自噬可進一步增強肺癌細胞的凋亡。氫氣治療還能夠通過抑制CD47/CDC42通路的激活抑制肺癌惡化，有望成為CD47高表達腫瘤患者的一種有效治療手段。以上研究為氫氣治療肺癌提供了依據(jù)，氫氣對肺癌的療效還需體內(nèi)研究的進一步驗證。臨床上也有個體案例顯示吸入氫氣對肺癌患者有益，尚缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

 
周曉等 使用氫水體外培養(yǎng)來自15例患者的原代結(jié)腸癌細胞，結(jié)果顯示氫氣對原代人結(jié)腸腺癌細胞生長有抑制作用，且患者性別、年齡、腫瘤位置及Dukes分期對原代癌細胞是否被氫氣抑制無顯著影響。張瑤等 發(fā)現(xiàn)飲用富氫水可以抑制接種人結(jié)直腸癌SW480細胞荷瘤鼠的腫瘤生長，第28天時氫氣干預(yù)組腫瘤體積比對照組明顯變小。Liu等進行的體內(nèi)研究，構(gòu)建了C6原位膠質(zhì)瘤模型和U87皮下瘤模型，發(fā)現(xiàn)小鼠每天吸入兩次67%氫氣（每次1h）可抑制膠質(zhì)瘤的生長并延長壽命。氫氣可下調(diào)CD133和Nestin（細胞干性標記物）、Ki67（細胞增生標記物）和CD34（血管生成標記物）的表達，同時上調(diào)GFAP（細胞分化標記物）的表達。氫氣還抑制了膠質(zhì)瘤細胞的體外成球能力，以及遷移、侵襲和克隆形成能力，說明氫氣可通過降低膠質(zhì)瘤細胞的干性起作用。研究還發(fā)現(xiàn)氫氣培養(yǎng)還可降低人肝癌細胞Huh7的干性，并下調(diào)細胞中間絲波形蛋白的表達，為氫氣用于肝癌防治提供了證據(jù)。李佳蔚等發(fā)現(xiàn)氫氣可以促進巨噬細胞向M1極化，抑制其向M2極化，最終促進乳腺癌細胞的凋亡。對子宮內(nèi)膜癌的研究發(fā)現(xiàn)氫分子通過ROS/NLRP3/caspase?1/GSDMD通路誘導(dǎo)腫瘤細胞焦亡，富氫水培養(yǎng)后人子宮內(nèi)膜癌細胞（AN3CA、HEC1A和Ishikawa細胞）中ROS及線粒體ROS（mtROS）的水平均升高。
 
氫氣參與生理活動最直接的證據(jù)是其抗氧化活性，目前僅抗氧化理論還不能很好地解釋氫氣的抗腫瘤機制。相比之下，傳統(tǒng)抗氧化劑對腫瘤的作用研究歷史悠久，但都無法取得滿意的臨床效果，如維生素C抗癌的長期研究發(fā)現(xiàn)其機制在于維生素C自身被氧化后促進了氧化應(yīng)激水平，過氧化氫的生成才是維生素C抗癌的關(guān)鍵。因此，氫氣治療腫瘤的抗氧化性機制還不夠完善，氫氣抗癌可能存在其他未知機制。氫醫(yī)學(xué)研究表明，氫氣參與調(diào)控信號通路，可以影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和酶的活性，可能為氫氣抗腫瘤研究提供新的思路。比如體外蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)氫分子可調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的力學(xué)性能，增強胃蛋白酶的活性。氫氣除了發(fā)揮直接抗氧化作用外，還可通過調(diào)節(jié)抗氧化酶類發(fā)揮作用，如氫氣能通過抑制免疫球蛋白Fc段受體FcεRI（IgE高親和力受體）相關(guān)人膜相關(guān)蛋白酪氨酸激酶（Lyn） 磷酸化和下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（ERK1/2、JNK、p38MAPK和Akt）下調(diào)肥大細胞NADPH氧化酶活性，從而減少H2O2的生成，而非直接捕獲ROS。Ostojic等 報道氫氣至少有4種通路可能調(diào)節(jié)線粒體能量代謝，其中饑餓素通過其受體GHS?R1α是最重要的通路。氫氣可以通過調(diào)節(jié)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（in? ducible nitric oxide synthase，iNOS）活性抑制RAW264巨噬細胞中NO信號分子的生成。氫氣還能夠介導(dǎo)β?連環(huán)蛋白（β?catenin）磷酸化和降解，從而抑制Wnt/β?catenin信號通路的活化。最新的研究發(fā)現(xiàn)氫氣能作用于硫氧還蛋白1，使組織因子和基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase， MMP）?9的表達降低，氫氣也可降低MMP?3和MMP?13的表達，而金屬蛋白酶類能降解細胞外基質(zhì)，在介導(dǎo)腫瘤血管新生、轉(zhuǎn)移和侵襲過程中發(fā)揮重要作用。最近馬雪梅等 研究發(fā)現(xiàn)氫氣能提高包括線粒體復(fù)合物Ⅰ、乙酰膽堿酯酶和辣根過氧化物酶在內(nèi)的生物酶活性，提示氫氣的生理作用可能是多靶點的基于酶學(xué)反應(yīng)的過程。此外，氫氣還能通過調(diào)節(jié)人體免疫狀態(tài)對抗腫瘤。2014年─ 2017年1項在日本進行的納入55例Ⅳ期結(jié)腸癌患者的臨床研究中，所有患者接受XELOX（CapeOX） 方案化療且使用家用吸氫機每日吸氫3h，對患者血液中的CD8+ T細胞的PD?1表達情況與無進展生存期和總生存率的相關(guān)性進行分析，發(fā)現(xiàn)吸入氫氣能降低結(jié)腸癌患者體內(nèi)PD?1+/CD8+ 雙陽性T細胞的比例，改善患者預(yù)后。推測可能是因為氫氣激活了信號分子PGC?1α，進而上調(diào)T細胞中線粒體的呼吸作用，最終挽救耗竭的CD8+ T細胞發(fā)揮作用。同時，患者總生存率提高與輔酶Q10水平升高有關(guān)，后者能使更多氫分子進入線粒體內(nèi)部發(fā)揮作用。以上研究提示氫氣并非僅能通過直接抗氧化發(fā)揮作用，除了選擇性抗氧化作用，氫氣也可能作為一種類似于“NO”的氣體信號分子發(fā)揮作用，有關(guān)氫氣抗腫瘤的機制還需要進一步深入研究。
 
目前，手術(shù)、化療和放療仍然是腫瘤治療的主要手段，但是傳統(tǒng)放化療引起的嚴重不良反應(yīng)問題仍然沒有解決?；诳寡趸牟呗?，分子氫具有對腫瘤放化療進行增效減毒的功效。Qian等提出氫氣是一種有效、安全的輻射防護劑，可顯著抑制電離輻射誘導(dǎo)的HIEC腸上皮細胞凋亡，增加AHH?1人外周血B淋巴細胞內(nèi)源性抗氧化劑水平，緩解輻射引起的白細胞和血小板的耗竭。氫分子除了能保護體外培養(yǎng)的細胞免受離子輻射傷害，體內(nèi)研究還發(fā)現(xiàn)對雄性BALB/c小鼠腹腔注射富氫生理鹽水后，可抑制輻射誘導(dǎo)的胸腺淋巴瘤的發(fā)生和生長。Zhang等 發(fā)現(xiàn)富氫溶液對人正常永生化表皮角質(zhì)細胞HaCaT及大鼠頭頸部皮膚的輻射損傷亦具有較好的防護作用，其機制與生物分子氧化損傷及自由基的清除有關(guān)。氫氣還能緩解放療中的輻射相關(guān)肝損傷，對人肝LO2細胞和小鼠肝臟具有防護作用，而對人肝癌HepG2細胞生長無抑制作用，但能通過下調(diào)CD36蛋白的表達抑制HepG2細胞中的脂肪富集。富氫水灌胃處理可以減輕4Gy X線全身照射的C57BL/6小鼠的骨髓抑制。Terasaki等 通過細胞和小鼠實驗證明飲用富氫水聯(lián)合3%氫氣吸入不僅可以對抗急性放射損傷，而且對慢性肺纖維化也有療效。日本東京進行了1項氫氣干預(yù)調(diào)強放療的回顧性研究，在2015年 ─2016年間共納入了26例晚期癌癥患者，發(fā)現(xiàn)吸氫 （每天0.5h）能顯著改善調(diào)強放療引起的骨髓損傷，且對放療的療效沒有影響。匹茲堡大學(xué)的Kang等 開展的雙臂隨機對照臨床試驗招募了2006年間的49例肝癌患者，放療后接受6周的富氫水?dāng)z入，要求患者每天分多次攝入氫水量1.5~2.0L，結(jié)果放療后氫水干預(yù)組患者的生活質(zhì)量評分顯著提高。放療能夠通過高能射線殺死腫瘤細胞，同時對病灶周圍組織的正常細胞造成傷害，氫氣的抗氧化作用機制明確，用于輔助放療能起到很好的增效減毒作用，同時氫氣相比其他輔助治療手段具有安全性高、使用簡便等優(yōu)點。
 
在腫瘤化療方面，Nakashima等考察了順鉑治療后吸入1%氫氣（整個實驗周期）對S?180小鼠肉瘤細胞移植的荷瘤小鼠不良反應(yīng)的緩解情況，發(fā)現(xiàn)吸入氫氣能提高小鼠存活率，且順鉑導(dǎo)致的體重減輕和神經(jīng)毒性也得到緩解。對照實驗證明攝入氫水也可達到相似的效果。氫水還對阿霉素引起的心臟毒性有緩解作用，接受阿霉素化療的大鼠每天經(jīng)腹腔注射10mL/kg劑量的氫氣飽和生理鹽水， 1個月后血液中氧化應(yīng)激標志物水平和心肌細胞自噬活性明顯降低。分子氫通過抑制NF?κB/IL?6炎癥通路，增強活化型caspase?8的表達和Bcl?2/Bax的比例，從而緩解心臟和肝臟組織的細胞凋亡。Fan等 將MgB2納米片制成口服劑，用于小鼠原位胃癌的阿霉素化療和氫氣聯(lián)合治療，可有效減輕阿霉素的心臟毒性。分子氫不但能促進結(jié)腸癌細胞凋亡，與5?氟尿嘧啶聯(lián)用可以明顯增強后者的抗腫瘤效果，且富氫水濃度越高，協(xié)同效果越明顯，這種作用在Colon 26細胞荷瘤鼠模型上得到驗證。孟嘯寅等發(fā)現(xiàn)氫氣飽和生理鹽水可有效防止環(huán)磷酰胺化療誘發(fā)的大鼠卵巢損傷。泰山醫(yī)院2010年─ 2016年1項涉及144例結(jié)腸癌患者的隨機對照單盲試驗結(jié)果表明，飲用富氫水組的mFOLFOX6標準化療患者在治療前后肝功能沒有明顯變化，而安慰劑對照組的谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶和間接膽紅素水平都明顯升高，證明分子氫在化療過程中對肝臟具有保護作用。不過患者需要在治療前1天到治療開始的4天每天飲用1L（4×250mL）富氫水。楊慶璽等 選擇2013—2014年間的80例惡性腫瘤患者進行的系統(tǒng)性回顧分析顯示，在常規(guī)化療基礎(chǔ)上飲用富氫水可以緩解化療后患者的骨髓抑制，且對心臟、胃腸道和肝腎功能有保護作用，改善化療后引起的體能下降情況。Yao等的1項研究發(fā)現(xiàn)富氫電解水可通過提高P?糖蛋白和多藥耐藥相關(guān)蛋白?2的表達水平，增強肝臟對外源性毒物的外排作用，達到解毒的效果。酪氨酸激酶抑制劑類靶向藥物在非小細胞肺癌的治療中療效顯著，這類藥物大量口服也有不良反應(yīng)產(chǎn)生，比如吉非替尼可能導(dǎo)致嚴重的急性間質(zhì)性肺炎，Terasaki等通過小鼠實驗發(fā)現(xiàn)富氫水能夠緩解吉非替尼的不良反應(yīng)。Chen等 在臨床研究中發(fā)現(xiàn)氫氣能夠有效減輕晚期非小細胞肺癌患者的藥物不良反應(yīng)。在放化療后的腫瘤患者輔助治療方面，Chen等 積累了許多真實世界的氫氣治療案例，顯示氫氣對改善腫瘤患者生活質(zhì)量有益。在手術(shù)治療方面，牛同想等 對110例胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前吸入1h氫氣可降低術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生。以上基礎(chǔ)和臨床研究結(jié)果提示，氫氣在腫瘤放化療增效減毒方面具有較好效果，且對其他治療方法具有很好的兼容性，在臨床應(yīng)用上應(yīng)優(yōu)先推廣。
 
因氫氣的多靶點作用方式，專門進行氫氣治療的效果可能會受限，除了安全和易得，需要通過聯(lián)合治療的方式體現(xiàn)氫氣在腫瘤治療領(lǐng)域的重要價值。如將氫氣與PI3K抑制劑LY294002聯(lián)用可以增強對A549細胞的抑制。在原位胃癌動物模型中，通過飼料攝入可釋放氫氣的MgB2納米片，其在胃液酸性環(huán)境下原位釋放的氫氣能直接作用于胃部腫瘤細胞，與化療藥物阿霉素產(chǎn)生協(xié)同作用，增強治療效果，且阿霉素的心臟不良反應(yīng)也得到有效緩解，真正實現(xiàn)了增效減毒的效果。類似地，在體外培養(yǎng)條件下，一種鎂微馬達釋放出的氫氣能夠與阿霉素起到協(xié)同效果，這種微馬達憑借主動運動能夠在細胞內(nèi)原位產(chǎn)生氫氣，將阿霉素的化療效果提升2.4倍，高效殺死小鼠乳腺癌4T1細胞?；诠獯呋a(chǎn)氫原理，利用納米材料很強的跨黏膜和穿透腫瘤細胞的能力，660nm激光照射下在腫瘤細胞內(nèi)可原位產(chǎn)生氫氣，將氫氣治療與膀胱癌的灌注治療聯(lián)合，可顯著增強化療效果。作用機制研究發(fā)現(xiàn)氫氣能抑制線粒體功能，阻礙ATP合成，削弱P?糖蛋白外排泵功能，使得化療藥物吉西他濱難以排出，實現(xiàn)膀胱癌的高效協(xié)同治療。利用鈀基納米材料的儲氫性能，將鈀納米顆粒（PdH0.2）、鈀基金屬有機框架材料（PdHMOF）用于腫瘤的氫氣?光熱治療，即氫熱治療，能增強抗癌效果，且活性氫能夠擾亂腫瘤細胞的氧化還原平衡，破壞細胞的能量代謝。Zhang等 使用多巴胺載氨硼烷實現(xiàn)熱療的同時，后者分解釋放的氫氣有效改變了腫瘤部位的氧化還原穩(wěn)態(tài)，有利于對抗炎癥，最終在抑制腫瘤生長的同時還實現(xiàn)了聯(lián)合治療對遠端腫瘤的抑制。最近利用轉(zhuǎn)化納米材料，一種氫氣介導(dǎo)的級聯(lián)放大多模態(tài)協(xié)同治療策略，能夠利用近紅外光解水生成的氫氣與光動力、光熱和化學(xué)動力學(xué)等治療方式相互協(xié)同，實現(xiàn)小鼠乳腺癌的高效治療。利用同一平臺實現(xiàn)氫氣治療與光動力治療的協(xié)同，達到了令人驚奇的治療效果，類似的結(jié)果在PCN?224載納米鈀的復(fù)合體系中得到進一步驗證。納米鈀作為氫氣載體，卟啉MOF作為PDT治療的光敏劑，氫氣治療和PDT協(xié)同作用的原因可能是因為氫氣刺激破壞了腫瘤的氧化還原平衡，光動力學(xué)治療加劇了這種不平衡。Zhao等 還利用一種Z型結(jié)構(gòu)的納米光催化劑進行腫瘤原位產(chǎn)氫，實現(xiàn)了氫氣?空穴聯(lián)合治療。類似地，Wu等 利用一種輻射產(chǎn)氫材料實現(xiàn)了氫氣治療和放療的協(xié)同作用。在臨床實踐中，由于氫氣能改善腫瘤患者的免疫功能，將氫氣與PD?1抗體聯(lián)合使用發(fā)現(xiàn)還可提高免疫治療的臨床效果，延長患者的生存時間。在臨床實踐中，氫氣對人體安全且方便攝入，將其與現(xiàn)有的抗癌手段聯(lián)合使用能達到事半功倍的效果。目前氫氣聯(lián)合的腫瘤多功能治療需要借助納米產(chǎn)氫材料，或負載氫氣前藥分子，或納米材料自身能夠在光、酸等特殊條件刺激下釋放氫氣，納米材料的引入應(yīng)以不犧牲氫氣治療的安全性為前提。氫氣與光動力聯(lián)合治療中，抗氧化的氫氣與促氧化的光敏材料共同作用，結(jié)果擾亂了腫瘤細胞的氧化還原穩(wěn)態(tài)，起到抑制腫瘤生長的作用，為腫瘤治療提出了一種新思路。
 
氫醫(yī)學(xué)臨床研究中，已有的氫氣攝入方式主要包括呼吸含氫混合氣體或者口服氫氣溶液。吸氫需要專門的設(shè)備、需要長時間吸入方能起效，氣體的組成和氫氣比例并不固定，有氫氣與氮氣混合氣，家用吸氫機產(chǎn)生的是氫氧比為2∶1的氫氧混合氣，也有產(chǎn)氫機能將氧氣分離產(chǎn)生高純度的氫氣。在體內(nèi)實驗中氫氣的吸入比例應(yīng)不超過4%的爆炸極限，否則在實際操作中有危險性。富氫水的飽和濃度低（0.8mmol/L），不便于貯存，須大劑量給藥，對吞咽困難、不宜大量輸液的患者難以適用。此外，富氫水的質(zhì)量標準、保存難度等限制了應(yīng)用。目前氫水的制備方法較多，氫醫(yī)學(xué)研究中使用的富氫水缺乏統(tǒng)一的質(zhì)量標準。生產(chǎn)富氫水的主要方法有鼓泡法、高壓溶解法，所用的溶劑有純水，也有生理鹽水，甚至器官保存液（Celsior）等。也有通過電解水產(chǎn)氫法得到富氫電解水，或使用氫棒通過鎂與水發(fā)生化學(xué)反應(yīng)制得富氫水等，這些途徑所獲富氫水除氫氣濃度有差別外，在所含電解質(zhì)種類、離子強度、氧化還原電勢、酸堿度等方面也存在差異，可能會影響治療效果。對于具體疾病，吸入氫氣和飲用富氫水對于呼吸系統(tǒng)疾病和胃腸道疾病的治療更為適用，但卻難以滿足腦部疾病和實體瘤等遠端組織疾病的治療需求。Yamamoto等研究了3%氫氣吸入下SD大鼠體內(nèi)的氫氣生物分布，發(fā)現(xiàn)肝臟中的氫濃度最高，平衡濃度達到29mmol/L，但目前為止，腫瘤組織的氫氣濃度缺乏研究數(shù)據(jù)。氫氣治療對氫氣濃度有依賴性，但是到達實體瘤的氫氣量十分有限，氫醫(yī)學(xué)研究中應(yīng)該注重氫氣劑量效應(yīng)關(guān)系的探究，并盡可能在更高濃度范圍進行，以提高療效。
 
通過納米載藥體系可以有效解決氣體供體分子穩(wěn)定性差、毒性高等缺點，并實現(xiàn)氣體在體內(nèi)的可控釋放，滿足氣體治療的組織特異性和濃度依賴性需求。在實體瘤治療方面，為了實現(xiàn)氫氣的高效攝取，更大發(fā)揮氫氣的抗癌效果，通過納米材料載氫或在腫瘤部位原位產(chǎn)氫成為了一種新的手段。如通過儲氫材料制備的納米藥物高效遞送，增強氫氣的抗腫瘤效果；通過納米材料載氫氣前體分子氨硼烷，在腫瘤酸性微環(huán)境下分解釋放出氫氣；鐵納米顆?？梢栽谀[瘤部位聚集并發(fā)生反應(yīng)釋放氫氣，抑制腫瘤生長；聚合物半導(dǎo)體光催化原位產(chǎn)氫用于氫氣治療。雖然電化學(xué)進行腫瘤電療已經(jīng)早有研究，但是治療過程中陰極生成的氫氣的生理作用未經(jīng)評估，近期有研究專門進行了相關(guān)探索，在動物模型上證明電化學(xué)產(chǎn)氫對腫瘤治療有效。這些開拓性的方法為體內(nèi)給氫提供了新選擇，尤其對于惡性腫瘤的治療有積極意義。鑒于氫氣的生物安全性優(yōu)點，為促進氫氣發(fā)揮更大療效，選擇的載體材料的安全性也值得重點考慮，不能引入新的安全性問題。再者，化學(xué)反應(yīng)對腫瘤微環(huán)境的改變是否對氫氣的生理作用產(chǎn)生影響，還需更加精準的研究。
 
除了常規(guī)途徑吸入氫氣和飲用富氫水，還可以口服釋氫納米材料，如珊瑚鈣，或者其他產(chǎn)氫材料。此外，一些研究通過腹腔注射含氫生理鹽水的方法對多種疾病進行治療。含氫鹽水滴眼用于視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷和角膜堿燒傷，取得了較好效果。在皮膚病研究中，氫水浴的氫氣攝入方式也成為一種有效手段。這些方法在特定部位腫瘤的氫氣治療上值得借鑒。鎂與水反應(yīng)產(chǎn)生氫氣常被用于抗炎癥治療研究，骨科使用的金屬鎂支架在降解過程中也會產(chǎn)生氫氣，基于這一原理，Zan等用含有鎂絲的抗腫瘤支架材料實現(xiàn)鎂離子和氫氣的共同作用，抑制腫瘤生長，而對正常組織無毒性，成為氫氣抗腫瘤治療的一種有效給氫手段。他們還對異質(zhì)金屬進行調(diào)控以實現(xiàn)高純鎂中氫氣的加速釋放，增強氫氣對甲狀腺腫瘤Cal?62細胞增殖的抑制。氫氣本身是一種內(nèi)源性氣體，腸道厭氧微生物每天產(chǎn)生的氫氣達到12L，大多數(shù)在腸道內(nèi)即被細菌轉(zhuǎn)化為硫化氫、甲烷和乙酸，終末呼出的氫氣濃度可達5~10ppm。通過氫呼出試驗（hydrogen breath test，HBT）測定人體呼出氣體中氫氣的濃度，成為檢測胃腸道功能的一種方法[。通過呼吸、飲用或注射攝取的氫氣遠低于胃腸道的氫氣產(chǎn)量，但補充氫氣具有明顯的保護效應(yīng)，這種人體具備生成氫氣的能力與需要攝入外源性氫氣進行疾病治療之間存在矛盾，需要進一步研究。此外，誘導(dǎo)胃腸道（如攝入阿卡波糖、果糖、姜黃、牛奶等）促進腸道微生物產(chǎn)氫有助于部分疾病的治療，如Kajiya等 為動物補充產(chǎn)氫細菌，誘導(dǎo)胃腸道產(chǎn)生更多氫氣對刀豆蛋白A誘導(dǎo)的肝炎具有治療作用，而用抗生素殺滅細菌，這種效應(yīng)則完全消失。但由于產(chǎn)生的氫氣局限于消化道，適用的疾病種類有限，且受個體生理狀況影響。在腫瘤的氫氣治療領(lǐng)域，這些方法均有重要的參考價值。
 
目前，隨著氫氣在新型冠狀病毒肺炎等呼吸道疾病領(lǐng)域的臨床應(yīng)用，氫氣的安全性和醫(yī)學(xué)效果得到了有效驗證，氫氣在其他疾病治療方面的臨床研究也正在廣泛開展，我國的氫醫(yī)學(xué)在國際上處于引領(lǐng)地位。隨著相關(guān)吸氫設(shè)備的發(fā)展和標準化，以及氫氣在不同疾病治療領(lǐng)域的研究深入，氫氣抗腫瘤研究需要不斷加大投入。首先，氫氣抗腫瘤研究的當(dāng)務(wù)之急是發(fā)現(xiàn)氫氣抗腫瘤的確切機制，需要更多的基礎(chǔ)和臨床實驗來進一步證實氫氣的作用，從分子水平明確其發(fā)揮作用的機制。氫氣抗氧化機制只是氫氣作用的一個方面，可能還存在其他作用方式。目前由氫分子介導(dǎo)的直接與間接信號通路研究尚處于探索階段，氫氣到底是廣譜抗腫瘤，還是對特定腫瘤有療效，還需要進一步確定。其次，腫瘤組織的異質(zhì)性對給氫方式提出了新的要求，也是限制氫氣療效的關(guān)鍵因素。因此，針對腫瘤的病理學(xué)特征開發(fā)合適的氫氣遞送系統(tǒng)也是重要的研究方向，同時要盡快摸清氫氣的劑量效應(yīng)關(guān)系。總之，氫氣在腫瘤防治領(lǐng)域有很大的潛力，值得深入研究。